2020年12月4日，歌礼制药有限公司（1672.HK）发布公告，宣布公司旗下的ASC22（恩沃利单抗）的IIa期研究数据显示其在慢性乙肝患者中表现出良好的安全性和耐受性，并基于以上结果正式启动ASC22（恩沃利单抗）在慢性乙肝患者中的IIb期临床试验，这也意味着公司乙肝管线再下一城。 乙肝市场：大病种市场，实现临床治愈的机遇和挑战 根据世界卫生组织官方数据披露，目前全球范围内乙肝病毒携带者约为2.4亿人，中国国内乙肝病毒携带者数量约为8600万人。而根据中国疾控中心（CDC）的统计数字，目前国内的乙肝病毒携带者仍以每年约100万人的数量递增。可以说乙肝无论在全球还是中国都是不折不扣的大病种，对社会公共卫生和人民健康潜在威胁很大。 根据中国 2015 年《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治疗药物主要分为两类：干扰素类和核苷类。整体来看，核苷类药物具备较好的安全性，直接抗病毒能力更强。但从长期疗效来看，干扰素类产品的HBeAg血清学转换率及HBsAg清除率等要优于核苷类药物。随着2019年底新版《慢性乙型肝炎诊疗指南》的出台，干扰素在慢性乙肝临床治愈中扮演的作用得到了进一步强化。 图表一：2019版慢性乙肝诊疗指南大幅提升干扰素（派罗欣）在慢性乙肝临床治愈中的地位 数据来源：歌礼制药官网，整理 虽然干扰素和核苷类药物在抑制HBV DNA和优势患者治愈的过程中均扮演了重要的角色，但两者目前尚无法单独实现慢性乙肝临床治愈的最终目标。而随着全球乙肝新药开发的节奏日趋加快，新机制和新靶点的药品研发以及不同机制间形成协同成为了未来所有乙肝新药企业研发的核心方向。 新药研发：机制多样化，如何选择？ 根据ClinicalTrials.gov网站披露，目前全球在进行的慢性乙肝临床试验有超过200个。 根据其不同抗病毒机理则划分为直接抗病毒（DAA）和间接抗病毒（IAA）两种。前者通过直接干扰HBV DNA复制过程来阻断病毒扩散，后者则通过提高人体自身免疫能力来增强对抗HBV的效果。而目前进入临床阶段的创新药，其核心机制也是花样繁多，例如衣壳抑制剂、SiRNA、出胞/入胞抑制剂、治疗性疫苗和各种免疫通路阻断/激活剂等。 图表二：全球头部乙肝创新药企的研发管线一览 数据来源：各公司官网，整理 面对上百亿美金的全球市场，创新药的替代空间可谓巨大。但新药研发的不确定性以及类似机制之间存在的药物拮抗作用让单一公司产品未来的商业化前景造成了不小的影响。如何在竞争如此激烈的市场中脱颖而出，这对创新药企业的产品布局，研发思路和执行力都提出了不小的考验。 图表三:乙肝国内企业研发管线一览 数据来源：各公司官网，整理 歌礼的乙肝布局：守正居奇，在不确定中寻找确定性 作为国内病毒性肝炎领域的领军企业，歌礼早在2018年就开始布局慢性乙肝创新药市场。根据公司官网披露，歌礼的乙肝管线包括已经商业化的长效干扰素派罗欣®、全球首个皮下注射治疗慢性乙肝的PD-L1抗体ASC22，一款进入pre-IND阶段的FXR激动剂和一款尚未披露靶点的pre-IND药物。 图表四：歌礼制药乙肝产品管线一览 数据来源：公司官网，整理 仔细研究歌礼的产品管线，我们不难发现，和刚才我们提到的慢性乙肝主流研发思路较为迥异，歌礼选择了一条“守正居奇”之路： 先看产品本身。派罗欣®作为一款在全球上市接近20年的“老药”，在超过115个国家和地区获准使用，覆盖病毒性肝炎患者总人数超过250万。而随着产品在乙肝适应症的市场应用逐步打开，该产品近两年维持了超过50%的销售增速，有利于公司在传统用药市场快速打开局面。ASC22则凭借其“全球新”机制和给药途径，有望帮助公司成为大分子慢乙创新药领域的新标杆。各具优势的旗下产品奠定了歌礼在慢乙领域的“守正”格局。 再看研发策略。和现在创新药企“扎堆”乙肝DAA药物研发不同，歌礼走在研发进度前列的主要是免疫疗法。 固然免疫疗法的研发难度较DAA药物远高，但在联合用药成为乙肝临床治愈未来主要方向的当下，两类药物作用机制的迥异性和DAA药物目前日趋激烈的竞争格局则会让发力抗体免疫疗法的药企在未来收获更丰。 而歌礼官方推介材料中也明确提出，希望探索以皮下注射PD-L1抗体ASC22及派罗欣®为基石药物，一方面和内部研发的针对新靶点的候选药物相结合，同时也积极和其他行业领军企业的候选药物合作，在未来众多新药开展竞争的诸多不确定中寻找最大程度的确定性。对于企业而言，这种打法无疑既考虑了慢乙临床治愈的可及性，又为产品的未来留下了广阔的商业空间。 最后看产品研发进度。根据ClinicalTrials.org数据显示，截至目前，通过免疫疗法（PD-1/L1）治疗慢性乙肝患者的在研产品仅有歌礼的ASC22和Gilead的GS4224，而ASC22率先进入临床IIb期。歌礼的ASC22不仅在进度上领先其他免疫疗法，且从全球乙肝创新药研发进度来看，ASC22已经占据了不错的领先身位，在IAA药物领域跻身研发进度第一集团。 小 结 作为目前抗病毒领域全球第一大市场，慢性乙肝临床治愈已成为全球上百家药企的“兵家必争之地”。面对层出不穷的新靶点新机制，除了追踪热门靶点和最新临床进展，如何在研发策略上选择赢面较大的企业也是广大投资者在这一领域掘金的关键所在。
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