12月28日，永泰生物-B(6978.HK)发布公告，其在研产品CAR-T-19注射液以B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL) 为临床适应症，已获得国家药品监督管理局药品评审中心批准新药临床试验(IND)申请，可以进行临床试验，预计2021年开展临床试验。受公告利好影响，永泰生物-B(6978.HK)高开高走，最高涨幅达到11.02港元/股，截至当日收盘，收盘价11.00港元/股，涨幅达到7.84%，创公司近3个月新高。 图表一：永泰生物走势图 数据来源：WIND，整理 数据截至2020年12月29日 中国细胞免疫治疗迎来十年爆发期 肿瘤疾病，人类死亡的一大杀手。伴随着科技技术的发展，细胞免疫治疗方式正在引领抗癌治疗进入新的时代。 与传统的癌症治疗药物不同，CAR-T 细胞疗法主要是利用 T 细胞启动人体自然宿主防御机制。CAR-T 可以在识别肿瘤抗原时无需主要组织相容性复合体（MHC）的限制，能够识别 MHC 非依赖型靶标，同时通过共刺激性分子信号增强 T 细胞免疫的杀伤性，从而克服由于肿瘤细胞下调 MHC 表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。 CAR-T 疗法在血液肿瘤方面取得显著进展，尤其是在 CD19-CAR-T 方面。CD19 表达于大多数B系淋巴瘤细胞，而不存在于造血干细胞和正常组织中。根据目前全球已完成及正在进行的 CAR-T 临床试验，以 CD19 作为靶点接近一半，CD19 已成为当前 CAR-T 免疫治疗最重要的分子生物标志物。 图表二：CAR-T细胞疗法应用癌症领域（图左）与设及靶点（图右） 数据来源：F. Arabi et al，山西证券，整理 从市场规模上来看，中国细胞免疫治疗将在未来十年中迎来黄金时期，带来爆发式增长。根据Frost&Sullivan数据统计显示，中国细胞免疫治疗产品市场规模预计2021年至2023年由13亿元增长至102亿元，复合年增长率达到181.5%。 图表三：中国细胞免疫治疗市场规模 数据来源：Frost&Sullivan,整理 细胞治疗有望为A LL 带来希望 白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。根据白血病的分化程度、自然病程的长短可分为急、慢性白血病。 其中，急性淋巴细胞白血病（ALL）是急性白血病的亚型之一，在儿童中比较常见。急性淋巴细胞白血病（ALL）主要表现在未成熟的血细胞数量快速增加，而其血细胞的DNA被破坏，并且不能生长成为正常细胞。 根据Frost&Sullivan数据统计显示，ALL患者的新增病例从2014年的1.16万例增加至2018年的1.24万例，年复合增长率达到1.7%，预计2030年将达到1.47万例。2018年，在中国 约 有10,700名18岁以下儿童新增患上ALL，占于中国的ALL患者总数86.3%。由于早期筛查的发展，估计于2023年将达到1.34万例，于2030年将达到1.47万例。 在ALL患者中，有75%的CD19阳性表达的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。根据Frost&Sullivan数据统计显示，2015年中国约有1.2万名新增B-ALL患者，其中难治复发型（R/R B-ALL）患者占30%。 儿童作为常见ALL患病人群，很难接受传统高强度长时间的化疗方式进行治疗，但由于靶点治疗和细胞免疫治疗副作用相对较少，或许可以成为用于治疗儿童的R/R ALL的有效方式，目前细胞免疫治疗已经在卫健委颁布的指南中被推荐用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病。 C AR-T-19 获批临床，有效性与安全性有望更优 2012 年，在 Carl June 的一项针对儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 CAR-T 临床试验中，一个名叫 Emily的急性白血病患儿在二次复发无药可治的情况下，通过靶向 CD19 的 CAR-T 治疗，三周后肿瘤完全消失，至今 Emily 依然健康的活着，可以说 CAR-T 创造了人类历史上的医学奇迹，给无数癌症患者带来的新的希望。 2017 年美国 FDA 批准了两项靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法上市，即诺华的Kmriah和 Kite的Yescarta,分别用于治疗儿童和青少年的急性淋巴细胞白血病（ALL）和特定类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。 而永泰生物此次获批用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）进入临床试验的CAR-T-19注射液，是公司在CAR-T细胞产品中首款在研产品，成为继核心在研产品EAL®之后又一获批开展临床试验的创新药物。CAR-T-19注射液预计将于2021年展开临床试验。 从公司此前在招股书中披露的体内药效学实验来看，在2017年6月至2018年9月期间，在共计63名受试者中，CAR-T-19具有一定的有效性和安全性优势，相较于其他同类治疗产品有望疗效更好。具体来看： （1）客观缓释率（ORR）达到98.21%。 （2）完全缓释率（CR）达到94.64%，远高于同期目前全球已经上市用于治疗r/r ALL的药物，例如惠氏制药的Inotuzumab（CR:80.7%），安进的Blinatumomab（CR: 43%），以及诺华制药的Tisagenlecleucel(CR:81%)。 图表四：全球已上市的针对r/r ALL的代表药物 数据来源：Insight,山西证券，整理 （3）在有效性上，CAR-T-19在12个月整体生存率高于80%，高于诺华制药的Kymriah的76%。 （4）在安全性上，细胞因子释放综合征（CRS）是最常见及最严重的不良反应，CAR-T-19相较于诺华制药不良反应率较低，其中大多数反应程度较轻。 图表五：永泰生物CAR-T-19与诺华产品对比 数据来源:公司招股说明书，整理 小结 伴随着新一轮医保谈判落下帷幕，鼓励创新研发成为一系列医改政策的背后逻辑。而以CAR-T为代表的细胞疗法，也正在逐步在国内外市场上大放异彩，在未来十年中有望迎来爆发期，国内市场规模在2030年达到584亿元。 根据山西证券的预测，假设国内CAR-T治疗ALL患者费用为30万元，CAR-T在国内的渗透率为30%和40%的情况下，针对ALL的市场空间分别为2.34亿元和3.12亿元。 作为细胞治疗第一股，永泰生物在上市之初就吸引了众多投资者的目光。此次获批进入临床的CAR-T-19，更是在数据上安全性以及有效性上更优，有望为ALL患者带来希望。随着CAR-T-19产品进入临床试验，估值有望进一步提升，值得关注与期待。
9月3日，天士力（600535.SH）旗下子公司天士力生物正式递交首次在科创板公开上市发行招股书。 据招股书所示，天士力生物为天士力集团控股子公司，成立于2001年，主要负责生物医药板块业务。天士力生物成立近20年，拥有10年生物药大规模商业化生产经验，为行业领先企业之一。 三大治疗领域 19款生物药构成优势产品梯队 目前，天士力生物聚焦心脑血管、肿瘤及自身免疫、消化代谢三大疾病治疗领域，以形成一个具有“首创”（first-in-class）或“最佳”（best-in-class）潜力的在研产品组合为目标。目前共拥有19项生物药项目的广泛产品组合，包括已上市产品普佑克及18个在研产品，其中6 个处于临床阶段的核心产品。 在研项目中，普佑克针对急性缺血性脑卒中适应症的拓展B1140 III 期临床试验已完成全部受试者入组，计划于2020 年第四季度提交新药申请；针对急性肺栓塞适应症的拓展B1448 II 期临床试验完成全部受试者入组，公司计划提交有条件上市申请。 其他在研产品中，用于治疗晚期结直肠癌的SY101获得“十二五”及“十三五”国家重大新药创制科技重大专项资助，目前处于临床II期阶段；用于治疗慢性乙型肝炎的T101处于临床II期阶段；溶瘤病毒产品T601处于临床I/IIa期阶段，用于治疗高胆固醇血症的PCSK9单克隆抗体B1655处于临床I期阶段。 普佑克新适应症即将上市，市场前景广阔 天士力生物的心血管领域重磅生物创新药—普佑克，是其自主研发的用于治疗急性ST段抬高型心肌梗死病症的新一代特异性溶栓药物。药物研发历时十年，于2011年上市，是中国“十一五”规划期间首个获得国家重大新药创制科技重大专项资助的获批I类生物药，2017年、2019年两次被纳入国家医保目录，并作为急性ST段抬高型心肌梗死患者的推荐溶栓药广泛见于《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南》等多种学术指南及其他医学权威刊物。 临床数据显示，病人的血管开通率达到85%，颅内出血发生率仅为0.29%，普佑克具备高安全性和有效性，可在危机情况下挽救病人于生死之间。目前，天士力生物正在开展急性缺血性脑卒中和急性肺栓塞等新适应症的拓展。据招股书透露，普佑克两个新适应症均已完成全部受试者入组以及数据清理工作，急性缺血性脑卒中计划在2020年第四季度递交上市申请。 对应市场规模方面，据公开数据统计，预计到2024年，急性ST 段抬高型心肌梗死患者和急性缺血性脑卒中患者人数预计将分别达到74.30万和397.71万，其中，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者可接受溶栓治疗的将上升到21.96 万人。而急性缺血性脑卒中（AIS）患者将有124.96万人发病后6 小时内适合接受溶栓治疗。综合来看，急性缺血性脑卒中市场规模更大，是急性ST段抬高型心肌梗死的5-6倍，而且市场竞争态势更好，普佑克的发展前景十分广阔。 招股书披露，2019年中国溶栓药市场规模以批发收入达到人民币20.04亿元，其中普佑克占据了12.24%的市场份额，是中国第三畅销的溶栓药物。 未来，天士力生物将充分挖掘普佑克在心脑血管治疗领域的产品潜力，将其打造为中国溶栓药物市场领先品牌。 多项自主研发核心技术 全面夯实商业化基础 值得注意的是，天士力生物在招股书中还披露了四项自主研发核心技术均极具看点，将极大推动市场给予更高估值。 其中，公司自主研发的哺乳动物细胞长期连续培养技术，已被用于普佑克的大规模商业化生产之中。与传统的批次培养技术相比，该技术不仅具备生产效率高、成本低、产量高以及稳定性好的特点，还能满足蛋白药物、单抗和双抗等产品的细胞培养要求。 高表达细胞株高效筛选技术也是公司自主研发技术，具有细胞株筛选速度快的特点，仅需4个月左右即可获得产量3-6g/L的高产细胞株，优于业内平均水平。结合公司哺乳动物细胞长期灌流技术，预期未来生产可达到更高产量，可在未来商业化产品竞争中显著提升产品产能、降低生产成本，提高产品在治疗领域的竞争力。 总体来看，目前天士力生物的产品管线布局科学合理，专注于心脑血管、肿瘤及自身免疫、消化代谢这三个市场规模最大、发展也最为迅速的治疗领域，实现多适应症覆盖，研发技术呈现互为补充的促进态势。未来，天士力生物在科创板上市，将有利于公司快速补充资金流动性，进一步加快创新药的研发进程，值得期待和长期重点关注。
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