又一例资本市场犒赏核心技术的案例发生在了大洋彼岸。 北京时间12月14日-15日两个交易日内，一家名不见经传的美国医药上市公司，股价累计暴涨122%。 这家公司名叫Arvinas（NASDAQ:ARVN）。点燃其股价一夜翻倍的火捻子，是一项更为中国投资者陌生的小分子靶向药物技术：PROTAC。 什么是PROTAC技术？它有着怎样的发展历程？Arvinas是何方神圣？其中又蕴含怎样的投资机遇？ 01 下一代抗肿瘤明星 在讲解深奥的学术性语言之前，我们先通过一些案例来了解PROTAC的作用机制。就以中国女性发病率最高的癌症——乳腺癌为例。 乳腺癌，是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，99%发生在女性。根据临床流行病学调查结果表明，乳腺癌的发生，与雌激素、遗传、放射性等密切相关。 同时，乳腺癌也被戏称为“女人甜蜜的烦扰”。因为大量研究数据表明，大胸的女孩更容易患乳腺癌。原因在于，大胸的女孩不愿意运动。根据英国科研团队调查，46%少女表示自己的胸部是运动的拦路虎，尤其大胸女孩（63%）不愿意参与锻炼。其中，超过50%的人从未戴过运动胸罩。 另一方面，根据英国动物学杂志资料显示，“可能的原因是拥有大胸的女性雌激素水平更高，而正常乳腺细胞的癌变恰恰就是在雌激素不断刺激下一步一步慢慢发展的。并且过高的雌激素还可能抑制免疫系统，从而使免疫系统无法识别癌变细胞。” 作为肿瘤疾病，乳腺癌的治疗也有手术、放疗、化疗、靶向治疗等手段。其中，随着精准医疗技术的发展，靶向治疗占了举足轻重的地位。 在众多治疗乳腺癌的靶向药中，罗氏制药的曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）和辉瑞的哌柏西利（商品名：爱博新）都是全球知名药物，被称为“乳腺癌杀手”。 所谓靶向治疗，是一种针对已经明确的致癌位点的治疗方式。简单来说，就是有什么样的靶点，就有什么样的靶点药物。 图1：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年 St.Gallen共识）来源：头豹研究院 比如，乳腺癌患者中存在大量的HER2阳性基因突变，那么对应的就存在以HER2为靶点的治疗药物。而曲妥珠单抗就是一种抑制HER2阳性肿瘤细胞生长的HER2单克隆抗体，可用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。 除了HER2受体阴性以外，激素受体（HR）阳性也是乳腺癌最常见的类型。比如，哌柏西利就是一种CDK4/6抑制剂，是用于治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线药物。 目前，国内在研ADC药物（antibody-drug conjugate，抗体药物偶联物）中多以HER-2靶点为主。从研发进度看，截至2020年8月底，东曜药业（HK:01875）的抗HER-2 ADC药物已处于临床Ⅲ期，并完成首例患者给药，具备先发优势。其次，百奥泰(行情688177,诊股)（SH:688177）也处于Ⅲ期阶段。 另外，还有荣昌生物（HK:09995）、上海医药(行情601607,诊股)/复旦张江(行情688505,诊股)、海正药业(行情600267,诊股)（SH:600267）、恒瑞医药(行情600276,诊股)（SH:600276）等也已进入临床阶段。 图2：抗HER-2ADC药物国内竞争格局来源：公司招股书，第一上海 从作用机制看，前面提到的曲妥珠单抗和哌柏西利，分别是通过抑制HER2蛋白或者抑制CDK4、CDK6蛋白，也就是抑制肿瘤生长达到治疗的效果，属于抑制蛋白范畴。 本文的“主角”PROTAC技术，则是属于降解蛋白范畴。 有统计显示，大约75%的乳腺癌是雌激素受体（ER）阳性，目前也有对应药物，例如新型的雌激素受体拮抗剂——氟维司群（商品名：芙仕得），能够显著延长雌激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的无恶化生存期。 但不同的是，Arvinas公司正在进行一项治疗乳腺癌雌激素受体（ER）降解的临床试验，所运用的技术正是PROTAC。 Arvinas公司，由PROTAC技术的主要发明人耶鲁大学Craig Crews教授成立于2013年。公司一直专注蛋白降解PROTAC技术，目前有ARV-110和ARV-471两个重点研发项目。 其中，ARV-471作为靶向雌激素受体（ER）的蛋白质降解剂，能够治疗局部晚期或转移性ER阳性/ HER2阴性乳腺癌。而ARV-110则用于治疗前列腺癌的雄激素受体（AR）的降解。 据公司介绍，PROTAC蛋白降解剂利用人体的天然蛋白回收系统来降解导致疾病的蛋白，能够募集E3连接酶来为靶标蛋白装上泛素的标签，这会引导这些蛋白被蛋白酶体降解。在靶标蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解剂会被释放并且可以重新被用于降解其它靶标蛋白。 说到这里，我们可以引出定义： PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）是一种双功能小分子化合物，该小分子化合物类似一个跷跷板，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，配体之间通过一个linker连接，形成一个复合物，拉近靶蛋白与E3连接酶从而促进靶蛋白的泛素化，使其进入泛素-蛋白酶体降解途径，达到降解靶蛋白的目的。 图3：PROTAC的作用机制 通俗地说，PROTAC技术就是利用细胞“清洁工”（泛素-蛋白酶体系统）来清理细胞中无用或者有害的蛋白，通过激活这个清洁器从而特异性的扫除致癌蛋白。 因此，只需药物短暂地与致癌蛋白结合，并且蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能，这样能保持机体长久的稳定，延缓耐药性的产生，非常适合与癌症做持久战斗。 图4：PROTAC与其它技术的区别 对比来看，传统的靶向药需要与目标蛋白（通常是其活性位点）牢固结合，由于PROTAC蛋白质降解剂仅需与目标蛋白弱结合便能对其进行特异性“标记”，因此PROTAC降解剂可能解决目前“不可成药”的约80%蛋白质组。 如是，作为蛋白降解疗法的PROTAC技术，凭借“破解不可成药的靶点”优势，对不能进行传统靶向治疗的患者雪中送炭，并因此将成为新一代肿瘤治疗的明星产品。 02 重新定义小分子药？ 众所周知，药物分为化学小分子药物（化学药）和生物大分子药物（生物制剂）两种。PROTAC技术显然属于前者，而单抗、多肽和蛋白、核酸等属于后者。 说起小分子药物，它曾经有过一段沉寂之路。 在抗体药物等生物药还没崛起之前，小分子药物凭借由化学合成或从自然物质提纯而来，相对更简单的优势，成为曾经支撑制药工业的主打产品。 但是，由于小分子药物的化学式、结构式非常明确，因此相对结构复杂、生产工艺要求苛刻的生物药，更容易受到非专利药物的影响，导致长期销量不佳。因此，制药公司纷纷转向研发生物药，使得曾经占据霸主地位的小分子药陷入长达10多年的沉寂。 尤其是，随着近10年来以单抗为代表的生物药高速增长，小分子药再次受到冲击。根据IQVIA数据显示，从头部重磅品种看，2019全球销售额TOP100的药品中，小分子销售额总体增速为5%，生物药则达到11%，并且TOP100品种中生物药的数量首次追平小分子药物。 所以，医药圈就有了“全球药物市场已完全进入生物药时代”的判断。 图5：全球肿瘤药研发趋势，生物药比例反超小分子来源：IQVIA，国盛证券研究所 不过，随着PROTAC技术的崛起，小分子药被重新定义，再次回到聚光灯下。 PROTAC的发展历程： 2001年，加州理工大学的Raymond J. Deshaies教授和耶鲁大学的Craig M. Crews教授首次提出PROTAC的概念。起初，由于PROTAC分子的设计只限于多肽水平，难以在细胞内实现靶蛋白的有效降解，因此Crews等人的研究一直没有突破性的进展。 直到2015年，James E. Bradner、Crews等课题组首次报道了可以在体内有效降解靶蛋白的PROTAC分子的相关研究，使得PROTAC技术受到了药物研发人员的极大关注。 后来，BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c-Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白先后被报道可以利用PROTAC技术将其降解。随着能被降解的靶点越来越多，PROTAC技术被运用于各种疾病的临床研究就越来越广泛。 除了作用靶点广以外，PROTAC的价值远不止于此。它还有着诸多优势。 1、成药性高 PROTAC技术，之所以被称为“破解不可成药靶点神器”，正因为它能攻克传统药物难以成药的靶点。 PROTAC能将靶点从“无成药性”变成“有成药性”。人体细胞中约有80%的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，而PROTAC可以捕捉到这些难以成药的蛋白，并进行降解。 比如，2020年4月10日，至今30多年无靶向KRAS的药物获批上市的、被药界称为“不可成药”的靶点KRAS，被CREW（Arvinas公司创始人）团队攻克了：开发了降解KRASG12C突变体的PROTAC分子LC-2，能快速降解不同纯合体和杂合体肿瘤细胞中的KRASG12C，是报道的首个可以降解内源性KRASG12C的化合物。 这么一看，PROTAC不是“神器”，简直就是医药界Bug一般的存在。 2、耐药性 由于点突变的存在，一些激酶的小分子抑制剂经常产生耐药性，失去对靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技术可以直接将靶蛋白降解，可以避免这一问题。 例如，2019年3月，清华大学药学院饶燏教授及团队在体内试验中证明，利用PROTAC技术降解多种突变型BTK蛋白，能够有效抑制治疗慢性淋巴细胞白血病等B细胞癌的全球知名BTK抑制剂依鲁替尼耐药性。 3、多种给药途径 传统的小分子药物主要以口服为主，但PROTAC技术可以满足不同患者的需求，可口服给药、也可注射，避免了因长期静脉注射带来的心血管负担。 4、用量小，毒性和药物抗性低 这个过程类似于催化反应，药物又可以重复利用，抑制目标蛋白，并不需要等摩尔量的药物，使用催化剂量即可达到效果，无须足够大的剂量使靶点饱和，所以对PROTAC的活性要求也许不需很高，可选择性高，而且无须足够长的半衰期即可持续抑制。 此外，PROTAC小分子还有清除蛋白堆积，以及可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白等优势。 03 全球掘金者 目前，全球已有不少制药公司布局PROTAC技术研发。 例如，具备先发优势的Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等，后来跟进布局的公司有默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等跨国制药巨头。国内如恒瑞医药、凌科药业、分迪科技、苏州开拓药业等都有涉猎。 其中，研发成果最突出的，当属PROTAC技术主要发明人Crews教授创立的Arvinas公司。 12月14日，Arvinas发布了ARV-110针对前列腺癌患者的临床数据。同时，还公布了其产品管线中另一款药物ARV-471针对乳腺癌患者中的I期积极疗效数据。利好消息一出，Arvinas以暴涨95%收盘，市值达到23.67亿美元。 图6：Arvinas公司2020年5月以来股价走势图 来源：富途牛牛 Arvinas首席执行官John Houston博士表示：“在乳腺癌和前列腺癌这两类患者人群中都看到了肿瘤缩小和低不良反应发生率的获益。” 据资料显示，ARV-471可以ER水平最高下调90%，平均下调62%，优于标准疗法氟维司群的40%-50%。安全性方面，ARV-471所有剂量水平在数据截止日时耐受性良好。 ARV-471在I期研究中的安全性和耐受性方面具有best in class的潜力。 Arvinas计划在ER+/HER2-全面评估ARV-471的治疗潜力，ARV-471联合Ibrance（哌柏西利）作为一线疗法的Ib期研究预计将于2020年12月开始，ARV-471的II期扩展队列预计于2021上半年开始。 另外，公司的另一款在研新药ARV-110已启动一项II期剂量扩展研究，探索ARV-110的两种开发策略。 图7：Arvinas研发管线 来源：公司官网 同时，Arvinas也关注神经科学领域。其中在研的两个靶点分别是tau蛋白和α-突触核蛋白。其中靶向tau蛋白是为了治疗阿尔茨海默病，而靶向α-突触核蛋白是为了攻克帕金森症。他们已经证实那些比传统小分子药物稍大一点的PROTAC药物能够穿透血脑屏障。 据动脉网显示，PROTAC初创企业同时吸引了多家资本注入，其中国外的Nextech Invest和Third Rock Ventures投资了Arvinas等多家PROTAC初创公司，国内的红杉资本、民和资本、弘晖资本、通和毓承也有参投。 国内布局PROTAC的公司研发虽尚处于早期阶段，但也吸引到了凯泰资本、弘晖资本等的投资。 比如，2019年7月，恒瑞和上海宏创医疗科技有限公司收购了Princeps Therapeutics 31%的股权，恒瑞出资120万美元，上海宏创医疗科技有限公司出资280万美元，Princeps Therapeutics是一家生物技术公司，开发E3连接酶抑制剂。 另外，分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新药研发平台；苏州开拓药业的蛋白PROTAC在筛选化合物确认阶段等。 总结来看，PROTAC技术凭借其独特的优势，已经成为目前药物研发的新策略。 不过，虽然PROTAC技术正戴着“明星光环”，但能否带领传统小分子药再次崛起，取决于未来几年能否获得更大的临床疗效。 更重要的是，国内制药企业能否借此发展良机，向“best in class”发起冲击，最终与国际制药巨头同台竞争，我们拭目以待。
锦波生物科创板上市申请近日获得受理。公司围绕结构生物学、应用蛋白质工程技术及发酵工程技术开展生物材料、医疗终端产品及功能性护肤品的生产销售。此次拟募集资金9.03亿元，主要用于医疗器械产品及广谱抗冠状病毒新药研发项目、功能蛋白研发生产楼项目、胶原蛋白产业化建设项目、营销渠道建设及品牌建设项目，并补充流动资金。从新三板转道科创板锦波生物于2015年7月挂牌新三板。公司以功能蛋白研发为基础，以产业化应用为核心，逐步建立了一套从功能蛋白基础研究到产业化的研发体系，形成了从原料到医疗终端产品及功能性护肤品的全产业链业务体系，覆盖疾病预防、疾病治疗、健康护理和美容护肤领域。公司以酸酐化牛β-乳球蛋白、重组人源Ⅲ型胶原蛋白为核心成分生产各类医疗器械及化妆品。其中，酸酐化牛β-乳球蛋白相关产品的核心技术为病毒进入抑制剂机理应用技术，重组人源胶原蛋白相关产品的核心技术为生物发酵制备重组人源胶原蛋白技术。公司所用功能蛋白均为运用自主知识产权生产制备，相关功能蛋白原料及终端产品的生产制造工艺及各环节的工艺参数均系公司结合自有功能蛋白特点研发制订。招股说明书显示，根据标点医药出具的行业研究报告，以酸酐化牛β-乳球蛋白为核心成分的公司主要产品抗HPV生物蛋白敷料占据了2018年HPV防治终端销售市场20.09%的份额。2017年-2019年（报告期），公司酸酐化牛β-乳球蛋白相关医疗器械产品销售收入的复合增长率为17.42%。公司生产的抗HPV生物蛋白敷料所占份额不断提升。该产品进入市场时间有限，现处于市场导入阶段，销售增长迅速，2013年-2018年销售额复合增速达96.51%，高于主流的干扰素系列产品。公司生产的重组人源Ⅲ型胶原蛋白产品2015年推向市场。报告期内，产品销售收入的复合增长率为81.28%。查询国家药品监督管理局网站得知，截至2020年4月22日，国内拥有重组（类）人源胶原蛋白医疗器械注册证的生产企业3家。其中，实现产品多样化、规模化的仅有公司与陕西巨子生物技术有限公司。上述可查的医疗器械注册证中仅公司拥有无菌型医疗器械产品注册证，具备行业领先优势。注重研发投入公司重视新产品开发，研发支出逐年增加。报告期内，研发支出分别为555.10万元、796.35万元和1369.53万元，占营业收入比例分别为5.39%、6.22%和8.78%。公司现有核心产品均使用自有知识产权生产，建立了病毒进入抑制剂机理应用研发机制和发酵制备重组人源胶原蛋白机制两大成熟的研发及产业化路径。公司已申请专利36项，获得发明专利22项，在研项目23项。公司实际控制人杨霞曾多年担任临床医生和教师，对临床需求理解深入。除了自身的研发部门，公司和复旦大学成立了“复旦及锦波功能蛋白联合研究中心”，与四川大学成立了“川大—锦波功能蛋白联合实验室”，与重庆医科大学附属第二医院成立了“功能蛋白临床转化研究中心”，强化和巩固公司的研发实力。为鼓励研发人员创新，公司试行科研项目考核激励机制和科研成果奖励机制。技术创新方面，公司将继续围绕人源胶原材料这一产业方向，聚集国内外前沿研发力量，快速推动更多型别人源胶原蛋白基础原材料的开发与产业化。围绕重组人源III型胶原蛋白成熟体系，开发以III型胶原蛋白为核心原材料的相关终端产品，如用于医疗美容整形的III型胶原蛋白植入剂，用于难以愈合创面的治疗产品III型胶原蛋白纤维；继续围绕病毒进入抑制原理，以成熟体系的酸酐化牛β-乳球蛋白用于口腔HPV的防控及呼吸道合胞病毒、流感的防控。业绩稳定增长报告期内，公司营业收入分别为1.03亿元、1.28亿元及1.56亿元，归属于母公司的净利润分别为3458.52万元、4382.97万元、4639.06万元。收入主要来源于终端产品销售，包括医疗器械、化妆品和卫生用品。其他业务收入主要包括技术开发及技术转让、专利许可及代理权费收入等。报告期内，主营业务收入占比均超过90%。报告期内，酸酐化牛β-乳球蛋白相关产品的收入分别4344.49万元、5366.68万元和5990万元，占主营业务收入的比例分别为44.47%、41.29%和42.33%；重组人源Ⅲ型胶原蛋白相关产品的收入分别为1832.01万元、2814.26万元和6020.20万元，占主营业务收入的比例分别为18.75%、21.65%和42.54%。上述两类产品收入合计分别为6176.50万元、8180.94万元和12010.20万元，占主营业务收入的比例分别为63.22%、62.94%和84.87%。公司医疗器械终端产品销售以经销模式为主，经销模式销售收入占比分别为98.65%、99.98%和99.20%；化妆品类终端产品销售以线下经销模式为主，占比分别为94.10%、93.81%和56.02%；卫生用品类终端产品销售主要为经销模式，收入占比分别为87.44%、93.78%和85.14%。报告期内，主营业务毛利分别为0.81亿元、1.07亿元和1.18亿元，占毛利总额分别为94.16%、101.82%%和89.23%。公司酸酐化牛β-乳球蛋白医疗器械产品销售毛利占公司主营业务毛利的比例分别为48.97%、45.58%和45.33%，为毛利主要来源。重组人源Ⅲ型胶原蛋白医疗器械毛利占主营业务毛利比例逐年增加。报告期内，化妆品毛利占比分别为23.33%、28.98%和32.60%，呈逐年增长趋势。招股说明书显示，公司将继续围绕功能蛋白及终端产品的研发、生产及销售，不断壮大自身研发实力，针对目前国内功能蛋白行业科研院所基础研究成果难以产业化落地、下游企业因对项目缺乏判断力而不敢投入科研经费的弊端，公司联合复旦大学、中科院、四川大学等知名院所，充分结合研究院校与企业各自的优势，建立了完善的产学研一体的功能蛋白技术产业化平台。
记者从永兴县“蛋白固体饮料”事件联合调查组获悉，湖南省政府对永兴县“蛋白固体饮料”事件高度重视，责成省市场监管局、郴州市成立联合调查组对该事件进行彻查。调查发现，廖某军夫妇经营的永兴县爱婴坊母婴店涉嫌虚假宣传，将依法从严从重查处。 经调查核实，“倍氨敏”是湖南唯乐可健康产业有限公司委托天津市德恒科技有限公司生产的一款蛋白固体饮料，涉事产品均有生产厂家出具的检验合格报告，并附有广东省质量监督食品检验站出具的监督抽查检验合格报告。在销售过程中，廖某军夫妇经营的永兴县爱婴坊母婴店将“倍氨敏”蛋白固体饮料宣称为特殊医学用途配方食品销售，涉嫌虚假宣传。 根据《中华人民共和国反不正当竞争法》第八条规定，当事人永兴县爱婴坊母婴店经营者廖某军已涉嫌构成“对其商品作虚假或者引人误解的商业宣传”的违法行为。目前，涉事的永兴县爱婴坊母婴店已暂停营业，调查组将进一步深入调查，对有关当事人依法从严从重查处。 对5名家长反映其小孩因食用“倍氨敏”导致身体出现异常的情况，当地党委政府高度重视，积极处置，安排郴州市三甲医院对5名儿童进行免费医学体检。经市级医疗专家集体综合评估，5名儿童不同程度存在营养不良、体重偏轻、身高偏矮、维生素D3摄入不足等情况，但头围均在正常值范围。对饮用“倍氨敏”蛋白固体饮料的儿童及家长，当地有关部门继续开展“一对一”人文关怀和营养指导。 郴州市纪委市监委牵头对相关职能部门及国家公职人员履职情况进行调查。目前，永兴县已依法依程序免去李建军的县市场监督管理局党组成员、副局长职务，免去曹石顺的市场秩序监督管理股长职务。郴州市将举一反三，深刻汲取教训，强化食品安全宣传，深入开展食品安全领域专项整治行动，切实规范经营销售行为，对违法违规行为依法坚决打击、严肃查处。 湖南省市场监管局表示，要把人民群众身体健康和生命安全放在首位，坚决维护食品药品安全，对食品药品领域违法违规行为将依法严厉打击。同时提醒广大消费者，婴幼儿配方乳粉、特殊医学用途配方食品属于特殊食品，在我国实行严格注册管理和出厂批批检验，质量安全有保障。消费者选购婴幼儿食品，要注意查看标签标识，选购合适的产品。“倍氨敏”蛋白固体饮料是普通食品，不是奶粉，不是婴幼儿配方乳粉，也不是特殊医学用途配方食品，其蛋白质和营养素含量远低于婴幼儿配方乳粉和特殊医学用途配方食品。 消费者如发现有商家欺骗消费者的行为，可拨打12315进行举报投诉，市场监管部门将依法依规严肃查处。(总台央视记者 赵喜)
上交所科创板股票上市委员会2020年第19次审议会议于4月28日上午召开，审议结果显示，暂缓审议江苏艾迪药业股份有限公司(简称“艾迪药业”)首发上市。这是2020年第1家暂缓审议的科创板企业。 艾迪药业此次的保荐机构为华泰联合证券有限责任公司，保荐代表人为季李华、高元。这是华泰联合证券今年暂缓审议的第1单科创板项目。今年截止目前，华泰联合证券已保荐4家科创板企业过会。3月11日，华泰联合证券保荐的天合光能股份有限公司过会；3月31日，华泰联合证券保荐的孚能科技(赣州)股份有限公司过会；4月2日，华泰联合证券保荐的深圳市燕麦科技股份有限公司过会；4月24日，华泰联合证券保荐的南京迪威尔高端制造股份有限公司过会。 艾迪药业成立于2009年，系一家现阶段以人源蛋白产品生产销售为主业，同时开展部分仿制药业务及经销雅培公司HIV诊断试剂和设备业务，并正在致力开发创新药物的高新技术企业。 艾迪药业控股股东为广州维美，实际控制人为傅和亮、Jindi Wu 夫妇，傅和祥、巫东昇为实际控制人之一致行动人。 艾迪药业此次拟登陆上交所科创板，此次发行股票数量不超过9000万股，占发行后总股本的比例不低于10%。艾迪药业此次拟募集资金7.46亿元，其中，3.93亿元用于“创新药研发及研发技术中心大楼购买项目”，2.03亿元用于“原料药生产研发及配套设施项目”，1.50亿元用于“偿还银行贷款及补充流动资金”。 审核意见 1. 请发行人在招股说明书“重大事项提示”部分明确披露：占报告期发行人营业收入82.2%、78.66%、75.19%的人源蛋白产品不是药品，也不是原料药，无需履行药品主管部门的审批、登记等程序。 2. 请发行人全面修改招股说明书。在招股说明书中包括但不限于重大事项提示、释义、概览、风险因素、发行人基本情况、业务与技术、财务会计信息与管理层分析、募集资金运用与未来发展规划等的相应部分优先、单独披露人源蛋白产品、经销雅培HIV诊断设备及试剂业务情况，尤其是补充披露人源蛋白产品、经销雅培HIV诊断设备及试剂业务的所属行业及确定所属行业的依据、所属行业的行业主管部门、行业监管体制、行业主要法律法规政策及对发行人经营发展的影响等行业基本情况和其竞争状况，优先、单独披露报告期内形成主营业务收入的发明专利、核心技术及其先进性。在招股说明书中重点披露上述业务后，再披露其他分部信息。 3. 请发行人在招股说明书中补充披露：(1)发行人成为雅培公司一级经销商的具体规划和时间表;(2)发行人及其关联方与北京安普及其关联方是否存在其它利益安排。请保荐人发表明确核查意见。 上市委会议提出问询的主要问题 1. 根据申请文件，2019年度发行人营业收入合计 34，468.66万元，其中乌司他丁粗品等人源蛋白产品25，957.40万元、经销雅培 HIV 诊断设备及试剂5245.35万元，药品3，265.91万元；2019年度发行人营业成本合计19，730.37万元，其中乌司他丁粗品等人源蛋白产品14，514.04万元、经销雅培HIV诊断设备及试剂3216.12万元，药品1974.32万元。报告期人源蛋白营业收入占营业收入82.2%、78.66%、75.19%。申请文件说明，根据相关法律对药品定义，从尿中提取供制药企业作为起始原料用于生产原料药和制剂的尿激酶粗品和乌司他丁粗品不属于药品，不作为药品管理，发行人供应的人源蛋白业务不构成原料药生产，无需履行药品主管部门的审批、登记等程序。请保荐代表人说明：(1)上述各业务的本质联系，招股书上会稿披露的各业务内容总体占比与发行人目前业务结构及各业务收入、成本占比是否匹配，相关业务披露重点是否和主要经营数据、财务数据相匹配，招股书目前的业务相关披露架构是否便于投资者判断；(2)根据重要性原则，申请文件将发行人主营业务界定为“医药制造业”的依据，招股书披露“公司是一家以创新性化学药物以及人源蛋白系列产品的研究、开发为核心，品种覆盖抗病毒、抗炎、抗肿瘤等多个领域，集医药研发、生产、营销于一体的高新技术企业。”是否准确，招股书说明书信息披露是否存在误导。 2. 根据申请文件，天普生化系发行人实际控制人原控制企业，天普生化当时将其正在申请的“一种直接富集尿蛋白的方法”专利申请无偿授权予艾迪生物，报告期发行人对天普生化销售占营业收入比例为50.64%、69.11%和63.09%，天普生化自发行人采购乌司他丁粗品和尤瑞克林粗品约占其采购总量90%和100%；发行人作为二级经销商经销雅培公司HIV诊断试剂和设备业务，该经销业务原属关联方北京安普，现采购、储运及发货仍依靠一级经销商北京安普开展。请发行人代表说明：(1)人源蛋白技术是否来源于天普生化，相对于整个产业链生产粗品的技术含量及商业价值，目前发行人研发产品有仿制天普生化产品，而天普生化也有进入上游粗品的技术能力和控股子公司，发行人供给天普生化两大粗品售价上升和毛利率较高，双方未来合作关系能否持续；(2)发行人经销HIV诊断试剂产品毛利率较高的合理性，是否可持续，是否存在关联方利益输送。请保荐代表人对上述业务独立性发表明确结论性意见。 3. 根据申请文件，报告期内，发行人研发投入中实验费及外购技术支出累计为9328.71万元，占研发投入总额的57.95%。请发行人代表进一步说明：(1)承担CRO的具体单位名称、相应能力资质、合同主要内容、服务进度确认依据等，发行人实验费支出是否真实;(2)研发相关内部控制未涉及研发外包的原因，研发相关内部控制是否存在重大缺陷或有效执行;(3)报告期内技术转让费对应的具体内容、该等技术在发行人业务中的作用、转让作价依据、是否均与研发相关;(4)发行人相关技术主要来源于外部、研发活动主要由外部机构实施和同行业公司是否存在差异;(5)研发费用资本化是否符合企业会计准则的相关规定。请保荐代表人发表明确意见。 4. 根据申请文件，发行人独创人源蛋白在线吸附技术(“树脂吸附工艺”)利用大孔离子交换树脂的表面阴离子基团，开发了大规模树脂处理的专用设备，吸附尿液中低等电点的酸性蛋白质，采用专利和商业秘密等方式对核心技术进行知识产权保护，形成了企业核心竞争能力。树脂吸附是比较传统的被普遍应用于各行业的工艺，请发行人代表补充说明发行人这一技术的工艺原理和核心壁垒，树脂或者专用设备是否有独到之处。 5. 根据申请文件披露的IMS Health & Quintiles 研究报告，在胰腺炎和脓毒症两大领域，乌司他丁制剂市场将在2027年约达50亿元，粗品市场规模约达9亿元，其中手术和脓毒症病人是助推力。请发行人代表说明：(1)IMS Health & Quintiles报告的权威性；(2)发行人是否认可该研究报告所述未来八年的成长性，如认可，请说明发行人转向难度极高的新药领域的商业考虑是否合理。 科创板过会企业一览： 注：拟募集资金为上会稿数据，非最新数据。 科创板暂缓审议企业一览： (责任编辑：赵金博)
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