1月31日，绿叶制药（02186.HK）在港交所发布公告称，拟引入HillhouseNEV作为战略投资者，将合计持有公司5.52亿股股份，相当于持有扩大后已发行股本的15.6%。 据了解，HillhouseNEV为一间根据英属处女群岛法律成立的公司。高瓴资本管理有限公司担任HillhouseNEV的独家投资经理。 受此利好消息影响，今日绿叶集团早盘高开近15%，盘中一度涨近80%，收盘报5.9港元/股，涨幅51.67%。这标志着作为国内PE风向标的高瓴资本开始进入高端复杂注射剂这一蓝海领域。 而不久前，绿叶制药宣布其自主研发的创新制剂注射用利培酮微球（Ⅱ）（瑞欣妥）已获得中国国家药品监督管理局的上市批准，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状，可减轻与精神分裂症有关的情感症状。据悉，瑞欣妥为注射用缓释微球制剂，是我国首个自主研发、开展全球注册的、具有自主知识产权的创新微球制剂。 据leadleo统计显示，2015-2019年中国微球制剂行业市场规模（按销售额）由22.3亿元增长到47.4亿元，年复合增长率超过20%，预计2024年市场规模达到116.1亿元，年复合增长率19.7%。全球微球制剂产品2017年销售总额近65亿美元，基本趋于稳定，其中中国微球产品市场规模占比4.6%左右。微球产品由于其制备工艺复杂，国际上掌握该技术的制药企业屈指可数，主要以强生、阿斯利康、礼来和日本武田为主。 据了解，目前全球上市的微球制剂产品主要应用于精神分裂症、子宫内膜异位症、糖尿病等领域，其中需要终身用药的治疗药品是微球制剂的主力。欧美精分症患者服用的药物以长效缓控释注射制剂为主，绿叶制药的瑞欣妥正是针对精神分裂症的长效缓控释产品。据悉，中国精神分裂症的患者人数超过640万，但有效治疗率尚不足5%，且不同于欧美市场，当前国内精分症的主流用药依旧为口服片剂，长效缓控释注射制剂产品的上市将开启精分症这一领域的主流治疗用药的迭代，引爆微球制剂这一百亿蓝海。 目前，销量最好的在售本土微球产品分别为博恩特和丽珠制药（01513.HK）的亮丙瑞林微球，两家公司合计占据中国亮丙瑞林微球市场份额约62%。2019年日本武田制药、上海丽珠和博恩特的该产品在国内的销售额超过人民币30亿元。 值得一提的是，未来2-3年内，也将有多款国产微球制剂产品陆续上市。当前国内在研产品主要有奥曲肽微球、曲普瑞林、阿立哌唑、亮丙瑞林、利培酮、艾塞那肽等微球制剂，主要研发企业包括绿叶制药、丽珠制药、齐鲁制药、圣兆药物、石药集团等，大部分在研产品仍处于临床试验阶段，其中绿叶制药、丽珠制药和圣兆药物是研发微球制剂产品线较多的企业。 业内认为，微球制剂作为高端复杂注射剂的代表之一，具有独特的技术与市场优势，商业价值日渐凸显。虽然中国微球制剂行业起步相对较晚，但在人才、资金、技术和政策等各方面不断推动下，国内微球研发企业制剂水平不断提高，微球制剂产品在加速上市，相关企业有很大的成长空间。
近期，国内知名投研机构新三板智库团队发布了题为《圣兆药物（832586.OC）：新型制剂蓝海明珠，股权激励绑定核心人才目标市值120亿》的医药行业研究报告，报告称，在集采、一致性评价等政策推动下，医药行业生态被重构，从以往“重销售”变为“重研发”，新型制剂国产替代为大势所趋，利好研发型药企。 报告表示，为推动医保降费，国家实行药品集中采购、一致性评价等一系列制度，压缩流通环节中间费用。从供给端来说，微球等创新制剂正面临明显的国产替代趋势。从需求端看，由于创新制剂的临床优势突出，以恶性肿瘤为代表的各类重症疾病市场空间巨大，创新制剂研发成功后便会迅速放量销售。总体而言，微球、脂质体等创新制剂为供给约束均衡市场，药品一旦被研发成功则供不应求。 长久以来，中国药企普遍表现出“轻研发而重销售”的特点。根据人和资本2017年的测算，中国医疗健康产业链中经销商市场空间高达15000亿元，以流通环节为主的销售端市场空间高于药厂。基于该原因，医药企业竞争的重点集中在销售渠道上，而非产品质量上。 在此背景下，集采制度推出，大大压缩了流通渠道的花费。《国家组织药品集中采购和使用试点方案》明确指出，选择“4+7”城市，从通过质量和疗效一致性评价的仿制药对应的通用名药品中遴选试点品种，国家组织药品集中采购和使用试点。通过该制度，医药经销商的利润空间被大大压缩，流通渠道费用在整个药品行业里的占比大大降低。 药企可在药价大幅下降的情形下依然盈利，集采制度利好两类企业：产能大的企业、质量好的企业。第一，由于是国家组织药品集中采购，对药品需求量极大，因此能够与集采中心合作的药企必然需要满足“量”的要求。第二，集采中心对产品质量要求高，因此研发驱动型药企相较销售驱动型药企更有优势。 研报认为，从业务上来说，圣兆药物主攻靶向制剂和长效缓释制剂，受惠于MAH制度红利，专注药品研发，生产及销售环节采用CMO和CSO模式。公司募资历程方面，公司自2015年登陆新三板后多轮募资总额近6亿并相继投入研发，当前已满足挂牌新三板精选层标准四的要求，进一步向科创板申报标准五靠拢。从股权结构和管理层背景来说，公司股权较为集中，利于重大决策的推进，且管理层成员大多具有多年创新制剂产业化经验，研发管理经验丰富。 值得一提的是，与传统的“重销售”药企不同，圣兆药物专注研发，自成立之初便在工艺上追求一步到位。且公司重视产品商业产能，即使未来可能面临集采亦能保持优势，有望在一致性评价要求下弯道超车。
（上接A01版） 药厂进军上游 “公司的产品布洛芬制剂没有参与第三批集采，这与公司及产品的定位有关。”陈明表示，该产品主流渠道是药店，临床医院的渠道销量仅占四分之一。 在陈明看来，即便公司暂时未受到集采影响，但由于临床医院是主流市场，占总体市场份额60%，公司未来将积极布局临床医院市场，参与集采。“这需要具备自产原料的能力。现在很多制剂厂在向上游原料延伸，要么通过合作，要么自己建厂，实现原料制剂一体化，是将来存活下去的必备条件。我们公司也想往这方面突破。” 众多药企正在布局这一领域。11月，博瑞医药发布公告，拟在江苏省泰兴经济开发区投资建设原料药项目、高端制剂项目，总投资约13亿元；广生堂此前发布公告，计划非公开发行A股股票募集资金不超过5.5亿元，用于“原料药制剂一体化生产基地建设项目”“江苏中兴制剂车间建设项目”等。 一位医药行业分析师对中国证券报记者表示：“原料制剂一体化是大趋势，仿制药最后就是比谁成本低。” 华金证券研报预计，集采品种和地区将进一步扩大，自费药物和生物药将来也有可能纳入集采范畴。 北京鼎臣管理咨询有限公司总经理史立臣告诉中国证券报记者，我国药企未来的两大发展方向：一是成为研发型企业，类似恒瑞医药、石药集团，具备持续研发能力，不断有研发新产品出现；二是成为规模化生产企业，布局原料制剂一体化，如此参与集采就具备报价优势。
业内人士认为，我国药企未来的发展方向，一是成为研发型企业，不断有研发新产品问世；二是成为规模化生产企业，布局原料制剂一体化，这样参与集采就具备报价优势。 “以前，品种越好，拿到的回扣越多。”一位大型药企负责人陈明（化名）告诉中国证券报记者。然而，药品集中采购实施后，医生和医药代表的回扣直接归零。经销商或寻求其它未集采品种，或因实力不济，干脆转行卖化妆品、保健品。 集采趋于常态化，第三批已在全国落地实施，第四批也拉开序幕，涉及多家上市公司的重点品种。业内人士认为，我国药企未来的发展方向，一是成为研发型企业，不断有研发新产品问世；二是成为规模化生产企业，布局原料制剂一体化，这样参与集采就具备报价优势。 挤掉“水分” 集采挤掉了药品流通环节的“水分”。 陈明说，过去大部分药厂未自建销售团队，靠的是地区经销商。尤其是好的品种，经销商会踏破药厂的门槛。在国家推行药品流通“两票制”改革之前，药厂一般是底价供货。比如，某产品临床中标价是10元，药厂以出厂价3元卖给经销商，经销商再转手卖给医药公司，经过几次转手，最终以10元的中标价卖给医院。而“两票制”要求只能开两张发票。仍以上述药品为例，目前主流的临床销售模式是，药厂以10元中标价开具一张发票，医药公司开具另一张发票。药企由于高开票，需要把高开部分以会务费、广告费或咨询费的方式平摊充抵，并转给经销商，经销商获取部分利润；剩余部分以回扣等方式，输送给医院药剂使用科室各环节。 陈明表示，大部分药厂偏爱代理制销售模式，主要是其可以迅速赚取利润，且风险较小，而短期内建立销售团队并打开市场并非易事。“一般来说，品种越好，医生和医药代表拿到的回扣越多。高开部分扣去企业成本，剩余部分是省级经销商可运作的空间，医生可以获得其中不菲的回扣。” 陈明称，公司产品布洛芬制剂集采前卖到医院的价格约为0.5元/片，如企业选择代理制销售模式，公司给予经销商中标价30%至50%的金额返还。但原研药在医院的中标价会比国内仿制药贵数倍，相应地，医生拿的回扣就多。因此，医生更愿意开原研药。“而集采后，这些都成了镜花水月。医保局根据申报用量采购相关产品，医院需严格完成使用的任务，经销商原先在销售环节扮演的角色直接遭摒弃，利润全部被砍掉。而原研药因降价幅度不大，直接出局。” 经销商成了配送员 “一些受到集采冲击的经销商干脆不干了。”一位业内人士对中国证券报记者表示，部分拥有较多厂家资源的经销商会寻找未集采产品继续做。 “有的经销商日子就很难熬。比如，像氯吡格雷、阿卡波糖，经销商在集采前靠这两个大品种可以赚得盆满钵满。现在集采导致中间利润被砍，而经销商此前又未布局其它产品，很多实力不济者直接转行。”上述业内人士称，有的经销商（通常是地区代理商）直接到药企任职地区经理，继续做药品销售；有的则转行卖化妆品和保健品。目前的经销商偏爱选择做中成药独家产品，因中成药未纳入集采，价格高，有较大提成空间，未来即便纳入集采，产品也具有较高议价能力。 国信证券(行情002736,诊股)高级研究员张立超告诉中国证券报记者，集采带来医药产业深度变革，重塑药厂和经销商的利益分配格局。对药厂来说，由于集采的唯一中标性，使得中标厂商可以直接向医院供货，销售推广的必要性随之降低，经销商只剩充当配送员的角色，利润空间受到大幅挤压。虽然目前经销商仍可通过品种搭配维持一定幅度利润，但未来伴随着集采覆盖更多品种，经销商必须在控费之下，重新思考自己的定位与发展方向，通过技术迭代、精细管理、智能配送，提升药品流通效率，最终形成价值本位的回归。 张立超表示，以全国医院用药销售额最大品种氯吡格雷为例，受集采影响，入围的法国企业赛诺菲仅2020年一季度中国区业绩就下滑14%，该公司已解散氯吡格雷的医药代表团队。而以该药为主营产品的信立泰(行情002294,诊股)，其营业利润在2019年出现大幅下滑，同比降幅50.95%，但其2019年研发支出远高于行业平均水平，体现出信立泰发力研发的决心。 药厂进军上游 “公司的产品布洛芬制剂没有参与第三批集采，这与公司及产品的定位有关。”陈明表示，该产品主流渠道是药店，临床医院的渠道销量仅占四分之一。 在陈明看来，即便公司暂时未受到集采影响，但由于临床医院是主流市场，占总体市场份额60%，公司未来将积极布局临床医院市场，参与集采。“这需要具备自产原料的能力。现在很多制剂厂在向上游原料延伸，要么通过合作，要么自己建厂，实现原料制剂一体化，是将来存活下去的必备条件。我们公司也想往这方面突破。” 众多药企正在布局这一领域。11月，博瑞医药(行情688166,诊股)发布公告，拟在江苏省泰兴经济开发区投资建设原料药项目、高端制剂项目，总投资约13亿元；广生堂(行情300436,诊股)此前发布公告，计划非公开发行A股股票募集资金不超过5.5亿元，用于“原料药制剂一体化生产基地建设项目”“江苏中兴制剂车间建设项目”等。 一位医药行业分析师对中国证券报记者表示：“原料制剂一体化是大趋势，仿制药最后就是比谁成本低。” 华金证券研报预计，集采品种和地区将进一步扩大，自费药物和生物药将来也有可能纳入集采范畴。 北京鼎臣管理咨询有限公司总经理史立臣告诉中国证券报记者，我国药企未来的两大发展方向：一是成为研发型企业，类似恒瑞医药(行情600276,诊股)、石药集团，具备持续研发能力，不断有研发新产品出现；二是成为规模化生产企业，布局原料制剂一体化，如此参与集采就具备报价优势。
1月5日晚间，蔚蓝生物公告称，公司已于2021年1月5日收到中国证监会出具的行政许可申请受理单。中国证监会依法对公司提交的上市公司非公开发行新股核准的申请材料进行了审查，认为该申请材料齐全，决定对该行政许可申请予以受理。 记者注意到，蔚蓝生物此前披露的公告称，公司拟非公开发行不超过2539.36万股，公司实控人控制的西藏善诚、西藏思壮分别认购不超过1269.68万股。发行价格为19.69元每股，募资额不超过5亿元，扣除发行费用后均用于补充流动资金。 公开资料显示，蔚蓝生物主要从事酶制剂、微生态制剂以及动物保健品的研发、生产和销售，目前公司的主要产品包括酶制剂、微生态制剂、动物保健品等。 相关业内人士向记者表示，蔚蓝生物的饲用和畜禽用酶制剂和微生态制剂属于畜禽后周期板块，目前生猪存栏恢复速度快，产能最快有望在明年三月恢复至正常水平，直接驱动公司产品需求增长。此外，公司针对饲料禁抗前瞻性布局了多项产品组合方案，2020年饲料禁抗令的落地也有效促进了公司饲用业务的增长。长期来看，国内酶制剂、微生态制剂、动保市场均处于快速成长期，市场增长潜力巨大，尤其是动物微生态制剂市场仍有近十倍成长空间。 蔚蓝生物表示，随着公司各项业务持续发展、业务规模不断扩大，公司经营规模将进一步扩大，流动资金的需求也将随之增长。如果本次募集资金到位，将在一定程度上缓解公司快速发展的资金压力，有利于增强公司竞争能力，降低经营风险，有利于进一步拓宽公司的融资渠道，有助于公司实现持续健康发展。
今年以来，常山药业肝素类产品接连中标。 12月26日，河南省公共资源交易中心公示，常山药业拟独家中标河南省药品集中带量采购的两个规格的那屈肝素钙注射液。12月11日，山东省公共资源交易中心公示，常山药业的依诺肝素钠注射液和那屈肝素钙注射液4个规格中标山东省药品集中带量采购。5月份，常山药业独家中标山西省药品集中带量采购的依诺肝素两个剂型，在国内首次肝素制剂集采中拔得头筹。 鼎臣医疗咨询总经理史立臣在接受记者采访时表示：“常山药业参加地方政府集采旨在积极抢占市场，扩大市场份额，公司作为原料药+制剂一体化的企业会更具优势。” 为了降低百姓医疗负担，去年以来全国各地加大了药品集中带量采购力度。尤其是从今年开始，低分子肝素制剂也逐渐开始省级药品集中带量采购，在山西开始试水依诺肝素集采后，药品大省山东和河南也陆续将依诺肝素和那曲肝素两个品种分别纳入集采范围。 对于常山药业的中标，有业内人士表示，公司在山西、山东连续中标，且山西为独家中标，公司凭借自身肝素药品强大的技术和成本优势，在肝素药品集采取得了领先地位，将来也会在国内低分子肝素制剂中持续保持领先优势。 深圳市国亘财务咨询有限公司财务专家王耀武在接受记者采访时表示，“作为医药行业上市逾10年的公司，常山药业在肝素药品领域具有较强的品牌影响力，医药行业是需要技术沉淀与商誉的行业，常山药业拥有完整的肝素产品产业链，能够独立完成其产品的研发，生产，销售，其产品得到了市场的广泛认可并且形成了一定的品牌优势。” 据常山药业相关负责人介绍，2020年，新型冠状病毒肺炎疫情暴发并在全球范围内持续传播，公司抓住国外疫情防控对肝素产品需求增加的有利态势，于4月成立了制剂出口部，积极推动肝素制剂的出口和国外注册，先后于南美、亚洲、欧洲、非洲等多国进行注册申报。常山药业表示，目前已有依诺肝素钠注射液、肝素钠注射液、那曲肝素钙注射液等60多万支出口到俄罗斯、乌兹别克斯坦、吉尔吉斯斯坦、菲律宾等国家，这对常山药业补强肝素制剂出口的短板，意义重大。 除了积极推动肝素制剂出口和国外注册，常山药业控股子公司常山凯捷健负责研发的治疗Ⅱ型糖尿病的长效GLP-1受体激动剂制剂、1.1类创新药艾本那肽的临床三期试验已于2020年5月启动，7月即与CRO龙头泰格医药正式签约，强强联合共同加快艾本那肽临床三期进程。 常山药业表示，公司将继续围绕企业发展战略及经营目标，坚持“扩优势、补短板、拓新品、创新药、抓外延”五位一体的发展思路，稳步推进各项经营计划，严格控制产品质量，不断细化营销管理，大力开拓市场。 值得一提的是，12月29日，常山药业公告收到中国证监会河北监管局《行政处罚决定书》，认定常山药业2018-28号公告中，部分内容信披违规，对常山药业给予警告，并处以罚款60万元，对公司时任董事长和董秘给予警告，并分别处以罚款30万元。常山药业相关负责人对记者说道，“未来公司将轻装上阵，以规范的信息披露迎接公司新的发展机遇”。
近日，华金证券分析师团队发布了题为《高端复杂注射剂领域的新星》的医药生物行业分析研报，详细分析了国内创新制剂和高端仿制药品的现状及发展。 该研报认为，新三板公司圣兆药物是国内为数不多的专注创新制剂的企业，具备一定的技术及人员积累；在研长效缓释、靶向制剂项目十余个涉及多个适应症，产品实现突破的可能性较大；基于原研药及已上市仿制药销售情况，在研产品上市后的收入贡献值得期待。 创新制剂按照给药方式主要有口服、吸入、透皮、注射给药四大类。注射给药中涉及脂质体、微球、纳米粒、脂肪乳、胶束、埋植剂、PEG化等众多缓控释和靶向剂型，其中长效缓释制剂、靶向制剂等高端复杂注射剂是创新制剂领域中难度最大，研发门槛最高的剂型。 与化合物新药研发相比，创新制剂的研发具有节约研发成本，降低研发风险，缩短研发时间等优势。尽管创新制剂的成功率较高，但其生产工艺技术难度不亚于开发一款创新药。高端复杂注射剂技术工艺复杂，尤其微球、脂质体、纳米晶体等剂型，长期受制于欧美国家的技术封锁，具备相应技术研发能力的企业很少。除了圣兆药物以外，只有丽珠制药、绿叶制药、博恩特、复旦张江、石药集团等少数几家企业具备相关核心技术。 据了解，圣兆药物成立于2011年8月23日，于2015年6月26日登陆新三板，挂牌新三板后共进行过5次定增，累计募集资金6亿元，2018年、2019年及2020年上半年公司研发费用分别为1643.17万、3854.79.68万元及2638.94万元，同比增长率为150.79%、134.60%及68.50%。公司在研发投入的同时，在资产端保留了大量的货币资产，为公司的研发和业务拓展提供充足的资金支持。 值得一提的是，圣兆药物核心团队具有多年先进制剂药物研发及产业化经验。公司全球筛选采购最高质量原料药及辅料，与海正药业等全球著名药企形成战略合作（包括技术合作），采取国内独家授权供应、绑定申报的模式，确保产品质量领先国内同行；与全球知名CRO公司在药理研究和临床研究方面开展委托合作；和全球知名制药工程设计公司合作，定制符合FDAcGMP标准的复杂注射剂专属生产设备；与海正药业、吉林敖东等国内知名上市药企达成CMO生产合作，在产品开发上聚焦最核心的制剂开发和分析研究。 业内认为，公司在研高端复杂注射剂项目均按照一致性评价的要求开发，均按照新注册分类申报药品上市，批准后即视同通过一致性评价；而在仿制药一致性评价政策出台之前上市的产品，需要启动一致性评价研究工作，而且由于高端复杂注射剂技术壁垒较高，已上市产品存在无法通过一致性评价的可能，这也为公司在研项目赢得更大的市场竞争机会。
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