，国家邮政局党组传达学习中央经济工作会议精神，会议要求，守住底线，化解风险，强化对不公平竞争行为规制。加强风险研判和安全运行预警监控，提高应急处置水平。规制垄断和不公平竞争行为，强化集中经营监控，加强对快递数据收集、管理、使用监管工作。
终于反弹了，虽然3600点得而复失，但无伤大雅，市场在连调三天之后，终于开始纠偏纠错了。 其实这是必然的，如果目前还处于牛市上升通道，调整三天必然会引发资金进场抄底，否则也不叫牛市了，那是熊市。 继续往下跌的话，股民是不会答应的，因为那是在犯傻，在给那些虎视眈眈的新基金输送廉价筹码。 本以来新前两周的基金发行已经够火爆了，没想到今天来了个更劲爆的。仅仅一天时间，易方达的一只基金首募规模已经突破1500亿，大大超出了此前设定的150亿募集上限。 这也意味着配售比例不到10%，那些拿着百万资金申购的土豪们，最终给你的份额可能就只有几万块钱。这也太不给面子了吧，好歹也是土豪嘛，看不上咱这点钱嘛？难道比茅台还难抢吗？ 其实老艾觉得没必要一窝蜂地去抢新基金，真要想买基金的话，老基金一大把，随便买，想买多少有多少，根本不用抢。 有人觉得新基金一定比老基金好，就像新房子要比老房子好一样，这有可比性嘛？甚至有人认为新基金一定会挣钱，只赚不赔，更是无厘头。 其实新基金可能还不如老基金，最尴尬的一点是得给老基金抬轿。市场里的好公司就那么多，你新基金能发现的好股票，难道老基金发现不了？ 只要新基金建仓这些股票，就一定是给老基金抬轿，甚至有些基金公司为了保住自家某只明星基金的业绩，专门用新基金来给老基金抬轿。 除非你去建仓一只老基金都没有的股票，但如果是这样的话，这只股票大概率是一只垃圾股…… 为啥很多基金销售渠道鼓励大家去买新基金，甚至把老基金卖掉去买新基金？无非是想多挣一份佣金而已…… 对于有炒股经验，习惯了买股票的股民朋友，更不必凑这个热闹了，看好什么行业，直接买行业龙头，等待这些新基金来抬轿就行了。以前都是给机构抬轿，现在咱也享受一把，坐坐他们的轿子，岂不美哉！ 而且股票交易更加灵活自由，新基金一般都有几个月的封闭期，万一遇到市场风险，想赎回也赎回不了，而且会有对单只股票的仓位限制，哪怕是茅台这种股票，都不能全仓买入。和自己交易股票相比，灵活度差很多。 就咱们股民而言，其实是大力欢迎基金发行的，发行得越多越好，越火爆越好，这样才能给股市源源不断地输送弹药，才能支撑起牛市甚至大牛市。 牛已经起步了，能走多远取决于水草是否丰足，就目前来看，水草是相当的丰盛，完全不用担心牛会饿着，甚至得担心牛会撑着了。 有人说今天的成交量不妙呀，居然打破了连续十天破万亿的成交，只有9982亿。 差了18亿的成交很重要吗？今天在缩量的情况下都能拉一根中阳线，恰恰是健康的表现，因为大家都不舍得卖，抛压盘很轻，不需要放量就能拉起来。 而且从指数分时图看，今天一个很明显的变化是黄白两条线是一起涨的，说明二八不再是跷跷板的敌我矛盾，也可以和谐共涨。 这就是新基金大量入市的效果，钱多了大家雨露均沾，如果仍像以前那样场内资金博弈，一个板块的钱多了，必然是别的板块的钱少了，只能是你涨我跌的跷跷板关系。 所以近期争议的“抱团会否瓦解”就不是个问题了，因为钱多了，抱团不但不会瓦解，还会抱得更紧。而且还会有更多的抱团股出现，这就是近期金融、科技股活跃的原因。 因此根本不必纠结抱团，从某种程度讲，抱团是个伪概念，最终还是业绩，没业绩让抱也不抱，有业绩不让抱也抱，那些基金经理可不是傻子。 特别是在年报预告密集披露的当下，业绩是最有话语权的，要多关注业绩稳定增长的龙头以及增长较快的二线蓝筹，特别是超预期的品种，有望获得超预期表现。 行情来了，怎能少了期权这个利器？通过杠杆效应，可将收益成倍放大！而且可以涨时做多，跌时做空，双向操作，再加上T+0交易机制，盘中可以多次波段操作，及时落袋为安，避免股票T+1的尴尬。 想学习期权期指知识以及实战技巧，可以点击收看新浪理财大学的《老艾聊期权期指》视频课程，有全套方法讲解。(点击试看，99元特惠仍在进行中！) 请关注微信公众号：老艾股学堂(laoaigxt)，或扫描下方二维码(微博：老艾观察)
1月17日晚，*ST永泰发布业绩预告，预计2020年净利润为46亿元-48亿元，同比增长逾30倍。同时，公司表示，1月15日，上海证券交易所同意撤销对公司股票实施的退市风险警示，并对公司股票实施其他风险警示。这意味着经历债券违约、背负782亿元负债能源巨头终于成功“摘星”。 能源巨头重整完成 公告显示，2020年12月30日，公司收到晋中中院送达的《民事裁定书》，裁定确认公司重整计划执行完毕，并终结公司重整程序。 回溯此次重整，ST永泰耗时3个月完成重整程序。2020年9月25日，晋中中院裁定受理债权人豫煤矿机对永泰能源的破产重整申请。同时，根据《股票上市规则》的相关规定，公司股票于2020年9月29日被实施退市风险警示，股票简称改为*ST永泰。公告显示，截至2020年前三季度，*ST永泰资产总计1071亿元，负债规模782亿元，负债率为73%。 2020年12月16日，公司召开第二次债权人会议和出资人会议，分别对重整计划及出资人权益调整方案进行审议表决，《重整计划（草案）》以及《出资人权益调整方案》均获得高票通过。根据出资人权益调整方案，本次重整主要通过资本公积金转增股票，永泰能源将以现有总股本约124.26亿股为基数，按照每10股转增7.88股的比例实施资本公积金转增股本，共计转增约97.92亿股股票。转增股票不向原股东进行分配，而是全部按照本次重整计划的规定向债权人进行分配，以抵偿债务及支付相关重整费用。重整计划显示，债权调整及受偿具体方案包括有财产担保债权和普通债权。 重整方案显示，对于担保债权公司延期12年分期清偿，利率执行5年期LPR（4.65%）；对于普通债权每家债权人50万元以下的部分以现金方式清偿，超过50万元的债权部分，按照20.78%的比例延期12年分期清偿，利率执行5年期LPR的7折，剩余债权以永泰能源资本公积金转增股票按照1.94元/股的抵债价格进行以股抵债。 根据公司公告显示，本次业绩大幅预增也得益于公司完成重整工作后为公司带来的重组收益，实现相关债务重组收益净额约45.1亿元。 回归常态化经营 永泰能源主要业务为电力业务及煤炭业务，两项业务收入合计占比超过75%。公司自2009年开始涉足煤炭行业，目前主要从事煤炭业务的3家子公司分别为华熙矿业、康伟集团以及银源焦煤。公司2019年原煤产量911万吨，三家子公司目前共有14座在产矿井，合计产能975万吨/年，公司在产矿井主要分布在山西省灵石县和沁源县。公司拥有的煤炭资源保有储量总计38.43亿吨，其中，优质焦煤资源保有储量共计9.22亿吨，优质动力煤资源保有储量共计29.21亿吨。值得注意的是，虽然遭遇流动性危机，但公司优质资产依然具备价值。2020年三季度财报显示，公司前三季度实现营业收入157.38亿元，实现净利润1.98亿元，同比增长51.39%。 华西证券分析认为，永泰能源煤炭、电力等业务板块具有较为稳定的盈利能力，但由于有息负债规模较大，公司每年需承担较大的财务成本，导致公司整体盈利能力受到制约。重整计划实施后，我们认为将有效降低有息负债规模，减少公司的财务成本，提升公司的整体盈利能力，公司也有望回归稳健向上的常态化经营阶段。 公司表示，煤炭业务方面，永泰能源将创新煤炭生产运作管理，将煤炭产能从975万吨/年提升至1155万吨/年，后续恢复融资功能后，还将开发现有优质煤炭储备项目，实现年新增产能300万-600万吨。 东北证券研报也显示，在煤炭行业经历了供给侧改革后，公司主营业务盈利趋于稳定。近期由于我国与主要焦煤进口来源国关系紧张，通关出现一定程度的不畅，在供给无法有效释放的情况下，焦煤价格出现快速上涨，公司煤矿资源具备一定的稀缺性。
12月18日，人民银行党委召开扩大会议，传达学习中央经济工作会议精神，研究部署贯彻落实工作。会议强调，明年要着重抓好四项工作任务：稳健的货币政策灵活精准、合理适度；进一步加大对重点领域和薄弱环节的金融支持；持续防范化解金融风险；深化金融供给侧结构性改革。 对于明年的货币政策总体走向，近日举行的中央经济工作会议指出：稳健的货币政策要灵活精准、合理适度，保持货币供应量和社会融资规模增速同名义经济增速基本匹配，保持宏观杠杆率基本稳定。 人民银行此次党委扩大会议重申，稳健的货币政策灵活精准、合理适度。会议强调，要完善货币供应调控机制，保持宏观杠杆率基本稳定，处理好恢复经济和防范风险的关系。持续深化利率和汇率市场化改革，引导市场利率围绕央行政策利率中枢运行，保持人民币汇率在合理均衡水平上的基本稳定。 为贯彻落实“加大对科技创新、小微企业、绿色发展的金融支持”的工作要求，会议强调，进一步加大对重点领域和薄弱环节的金融支持。做好稳企业保就业纾困政策的适当接续，继续支持民营小微企业发展。用好再贷款再贴现政策，引导金融机构加大对科技创新、绿色发展、制造业等领域的信贷投放。做好脱贫攻坚与乡村振兴金融服务有效衔接。 会议还强调，要持续防范化解金融风险。巩固拓展防范化解重大金融风险攻坚战成果，健全金融风险预防、预警、处置、问责制度体系，压实中小银行风险处置责任。加快完善宏观审慎政策框架。 围绕在贯彻落实“强化反垄断和防止资本无序扩张”“金融创新必须在审慎监管的前提下进行”等精神要求，会议提出，要支持金融科技依法规范发展，坚决反对垄断和不正当竞争行为，防止资本无序扩张。 在加强债券市场建设方面，会议强调，要深化债券市场改革，完善债券市场法制，夯实信用基础，严肃市场纪律，打击各种逃废债行为。 此外，会议强调，支持中小银行多渠道补充资本金，稳步推进农信社改革。持续加强金融消费权益保护，增强人民群众获得感、幸福感。稳步扩大金融双向开放，推动已宣布金融开放措施切实落地，稳慎推进人民币国际化。提升开放条件下金融监管能力。
激光雷达制造商禾赛科技科创板IPO申请近日获得受理。禾赛科技的激光雷达产品已应用于多个无人驾驶项目，百度、博世是公司重要客户，且为持股5%以上的股东。禾赛科技此次拟募资20亿元，用于智能制造中心、激光雷达专属芯片、激光雷达算法研发三个项目。机器人的“眼睛”激光雷达是一种通过发射激光来测量物体与传感器之间精确距离的装置，广泛用于无人驾驶汽车和机器人领域，被誉为机器人的“眼睛”。广义机器人包括具有无人驾驶功能的汽车以及实现无人清扫、无人运送等功能的新型服务机器人等。激光雷达通过激光器和探测器组成的收发阵列，结合光束扫描，可以对环境进行实时感知，获取周围物体的精确距离及轮廓信息，实现避障功能。结合预先采集的高精地图，机器人通过激光雷达的定位，可以实现自主导航。禾赛科技的产品为高分辨率3D激光雷达以及激光气体传感器产品。2017年至2019年以及2020年1-9月（报告期），公司激光雷达主要市场集中于无人驾驶领域，并逐渐向服务机器人领域拓展。公司客户遍布全球23个国家和地区。禾赛科技介绍，公司产品服务的客户包括全球最大三家移动出行服务公司中的两家、全球最大的汽车零部件供应商博世集团、全球最大的自动驾驶卡车公司之一和全球最大的自动驾驶配送公司之一等知名企业。2017年9月，禾赛科技B轮融资获得无人驾驶领军企业百度集团领投；2019年5月，C轮融资获得全球第一大汽车零部件供应商博世集团领投。截至招股书披露，百度中国直接持有公司7.88%股份，博世中国直接持有7.65%股份。毛利率超70%截至2020年9月30日，禾赛科技拥有专利权177项。其中，国内专利167项，境外专利10项。报告期内，禾赛科技的研发投入分别为2940.99万元、6183.93万元、16839.23万元及16312.93万元，占营业收入比例分别为151.02%、46.54%、48.32%及64.43%。禾赛科技三位创始人均为85后名校毕业。公司董事、首席科学家孙恺，1985年6月出生，本科毕业于上海交通大学，硕士及博士毕业于美国斯坦福大学，曾兼任同济大学汽车学院教授；公司董事、总经理兼首席执行官李一帆，1986年3月出生，本科毕业于清华大学，硕士及博士毕业于美国美国伊利诺伊香槟分校；公司董事、首席技术官向少卿，1985年3月出生，本科毕业于清华大学，并取得美国斯坦福大学机械工程系和电子工程系两个硕士学位。上述三人为禾赛科技共同控股股东、实际控制人。本次发行前，三人合计控制禾赛科技37.16%股份。通过特殊表决权设置，共同合计控制公司表决权比例为71.45%。禾赛科技表示，公司是极少数在全球无人驾驶产业链批量供应核心零部件并具有影响力的中国科技公司。报告期内，禾赛科技营业收入分别为1947.4万元、13287.01万元、34847.41万元及25320.52万元，净利润分别为-2427.23万元、1611.23万元、-14973.35万元及-9379.75万元，主营业务毛利率分别为74.87%、75.62%、76.24%及71.19%。构建“护城河”激光雷达领域玩家众多。禾赛科技坦承，公司面临来自同行业激光雷达公司、视觉传感器公司、汽车行业一级供应商及其他高科技公司的竞争。2020年下半年以来，境外迎来激光雷达公司上市热潮。2020年9月，Velodyne在纳斯达克上市；2020年12月，Luminar在纳斯达克上市。此外，Aeva、Innoviz预计2021年第一季度上市，Ouster预计2021年上半年上市。禾赛科技称，Velodyne当前是营收总额最高的激光雷达公司，2019年Luminar的销售台数在百台量级。Aeva和Innoviz的2020年预期营业收入均为500万美元，市场占有率较低。禾赛科技进入激光雷达领域后，国外厂商的市场占有率不断降低。公司凭借优秀的产品性能建立了良好的口碑，销售数量及营业收入均实现较快增长。2019年8月至2020年6月，Velodyne与禾赛科技展开专利诉讼攻防战。2020年6月24日，禾赛科技与Velodyne签署《诉讼和解和专利交叉许可协议》。根据协议，禾赛科技与Velodyne在全球范围内交叉许可双方现有和未来的专利。禾赛科技同意向Velodyne支付和解费用，包括一次性的专利许可补偿及后续按年支付的专利许可使用费。该协议有效期限至2030年2月26日，在协议有效期内，双方承诺不在旋转式激光雷达领域对对方提出任何专利诉讼。禾赛科技认为，核心模块芯片化的开发及应用不仅能够满足市场对激光雷达高性能、低成本、高集成度的发展预期，而且能够形成强有力的技术“护城河”，与竞争对手拉开技术代差，在未来的市场竞争中占据更有利的地位。公司于2017年末成立了芯片部门，开展激光雷达专用芯片的研发工作。其中，芯片化V1.0成果多通道激光驱动芯片及多通道模拟前端芯片已完成量产，并应用于多个激光雷达研发项目和PandarXT的量产项目。高精度数字化技术已应用于公司产品，模拟数字转换芯片已进入开发后期，在SoC芯片领域也进行了技术储备。禾赛科技表示，在实现激光雷达硬件系统领先的基础上，公司投入研发基于激光雷达的感知算法、即时定位与高精地图构建、感知数据管理平台等技术作为储备，为市场提供更深入的解决方案。未来公司会进一步加大在芯片和算法领域的研发投入，强化规模化生产能力，为激光雷达的市场需求爆发打好基础。
视频加载中，请稍候... 自动播放 play 李德林-广汽的游戏 向前 向后 如果有一天，8分钟可以充满1000公里电池，你会不会心动？广汽告诉你，理论上没问题。院士喊“骗子”背后，今天我们来揭开广汽的技术游戏，看看广汽玩儿概念还要玩儿多久？ 让充电像加油一样便捷。广汽的动力电池科技预告，除了自己高潮了，整个资本市场都沸腾了，相关产业链的股票跟涨，甚至涨停。广汽的秘密武器就是石墨烯超级快充电池，董事长曾庆洪说已经进入实车测试阶段，目前正在黑河做冬季试验。 我有一个邻居，曾经买了150公里续航的新能源车，我就没见他开过，因为冬天只够在北京跑一圈二环。广汽的1000公里续航在黑河能跑多少呢？其实8分钟充满1000公里，压根儿就不用去黑河进行测试，理论上都能分分钟秒杀燃油车。新能源替代古典的中石油、中石化只是一个时间问题，问题的关键是，广汽的8分钟充电1000公里续航的电池能不能实现？ 中科院院士、中国电动汽车百人会副理事长欧阳明高说：如果有人告诉你，这个车能跑1000公里，几分钟能充满电，还很安全，成本又很低，以目前的技术来讲，他一定是骗子。现在的新能源续航，从当初的200，一路500，800，到现在喊到1000，这绝对不是赵本山的卖拐，是技术的进步。 当然，这场赛跑中，不断喊的不止广汽，蔚来、理想都已经喊到1000了。那么8分钟充电1000公里是不是骗子呢？早在2019年11月的广汽研究院2019科技周上，他们就喊出了通过石墨烯的应用，快充电池8分钟即可充满80%的电量。到2020年5月，广汽说超级快充电池寿命、安全性已经达到使用标准。 欧阳明高除了院士的头衔，还是清华大学的博导，汽车安全与节能国家重点实验室主任。欧阳院士是国家“十一五”863节能与新能源汽车重大项目总体专家组组长，“十二五”科技部电动汽车重点科技专项总体专家组组长。长期在锂离子动力电池、质子交换膜燃料电池等动力系统研究，得了很多奖。那么欧阳院士说的骗子到底是谁呢？ 其实超级充电就是一个电流的变革问题。当带电的微粒子的运动形成电流，通过导体定向流动的过程就是充电。想快充，两个途径，一是提升电流，二是提升类似水管的导体的导电功能。 电流的速度怎么提升呢？电流速度的影响因子有单位体积内的自由电荷数、自由电荷的电量、导体横切面积。也就是说，导体横切面越大，自由电子移动速度越快，电流越大。所以电流本身没有什么所谓的速度可言，但是通过改变导体是可以提升微粒子运动的速度。 广汽说自己投入超过200多亿，搞了很多年，终于通过石墨烯应用，能够理论上实现8分钟充电1000公里。现在广汽自己都比较混乱，到底8分钟是充满1000公里的续航电能，还是充满1000公里的80%呢？按照广汽的说法，已经用于实体车的测试，2021年就要量产了，意味着都变成了现实，而不是理论上的。 理论这两个字往往是很多人的遮羞布。理论上实现1000公里以上的续航，客户需要知道的是实际续航。你说理论上续航10000公里都没问题，别大冬天在北京就够跑个二环。理论上你给我一个支点，我可以撬动地球。当然，这个理论是无法实现的，否则就真的可以带着地球去流浪了。而科技的进步是可以在电池领域实现不断突破的。问题的关键是，要给一辆汽车在8分钟内充电1000公里的续航。那么1000公里的续航按照广汽自己的说法，用的电芯是275瓦时/千克，而只要110度电。能不能实现呢？可以的。 目前国内各大汽车厂家的充电电压在500伏以下，最高的超过600伏，如果按照最高600伏测算，110度电跑1000公里，也就是说8分钟要充110度电。假设普通电池1小时充满110度电，那么电流是183安。那么要在8分钟内充满，保持电压不变的情况下，需要183×7.5=1372安的电流。 那么按照1372安的电流找个电缆的参数，假设额定电压为660伏，1500安电流的纯铜电缆导线，那么横切面积是300平方毫米。姑且有这样的充电桩，这么高电流的断路器频繁地开合，广汽怎么保证安全性？这么高电流的断路器，直接在APP上点一下就可以充电，如果手抖一下，断开再来，会是什么后果呢？ 好了，从2019年到现在，广汽的概念玩儿了很久了吧。广汽自己都没有信心的，除了理论上8分钟充电80%这种模棱两可之说，广汽一方面强调成本不低，一方面说要解决配套充电桩的问题。到时候他们会说，没有300平方毫米横切面积的纯铜电缆充电桩。现在的高潮就只有继续等技术的进步来解决，啥时候进步到能解决呢？那就只有等了，股票先炒一把再说了。更何况已经不止炒了一把。面对广汽的游戏，也许，老百姓会说：他们那都是癞蛤蟆吃豇豆，悬吊吊的。
又一例资本市场犒赏核心技术的案例发生在了大洋彼岸。 北京时间12月14日-15日两个交易日内，一家名不见经传的美国医药上市公司，股价累计暴涨122%。 这家公司名叫Arvinas（NASDAQ:ARVN）。点燃其股价一夜翻倍的火捻子，是一项更为中国投资者陌生的小分子靶向药物技术：PROTAC。 什么是PROTAC技术？它有着怎样的发展历程？Arvinas是何方神圣？其中又蕴含怎样的投资机遇？ 01 下一代抗肿瘤明星 在讲解深奥的学术性语言之前，我们先通过一些案例来了解PROTAC的作用机制。就以中国女性发病率最高的癌症——乳腺癌为例。 乳腺癌，是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，99%发生在女性。根据临床流行病学调查结果表明，乳腺癌的发生，与雌激素、遗传、放射性等密切相关。 同时，乳腺癌也被戏称为“女人甜蜜的烦扰”。因为大量研究数据表明，大胸的女孩更容易患乳腺癌。原因在于，大胸的女孩不愿意运动。根据英国科研团队调查，46%少女表示自己的胸部是运动的拦路虎，尤其大胸女孩（63%）不愿意参与锻炼。其中，超过50%的人从未戴过运动胸罩。 另一方面，根据英国动物学杂志资料显示，“可能的原因是拥有大胸的女性雌激素水平更高，而正常乳腺细胞的癌变恰恰就是在雌激素不断刺激下一步一步慢慢发展的。并且过高的雌激素还可能抑制免疫系统，从而使免疫系统无法识别癌变细胞。” 作为肿瘤疾病，乳腺癌的治疗也有手术、放疗、化疗、靶向治疗等手段。其中，随着精准医疗技术的发展，靶向治疗占了举足轻重的地位。 在众多治疗乳腺癌的靶向药中，罗氏制药的曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）和辉瑞的哌柏西利（商品名：爱博新）都是全球知名药物，被称为“乳腺癌杀手”。 所谓靶向治疗，是一种针对已经明确的致癌位点的治疗方式。简单来说，就是有什么样的靶点，就有什么样的靶点药物。 图1：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年 St.Gallen共识）来源：头豹研究院 比如，乳腺癌患者中存在大量的HER2阳性基因突变，那么对应的就存在以HER2为靶点的治疗药物。而曲妥珠单抗就是一种抑制HER2阳性肿瘤细胞生长的HER2单克隆抗体，可用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。 除了HER2受体阴性以外，激素受体（HR）阳性也是乳腺癌最常见的类型。比如，哌柏西利就是一种CDK4/6抑制剂，是用于治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线药物。 目前，国内在研ADC药物（antibody-drug conjugate，抗体药物偶联物）中多以HER-2靶点为主。从研发进度看，截至2020年8月底，东曜药业（HK:01875）的抗HER-2 ADC药物已处于临床Ⅲ期，并完成首例患者给药，具备先发优势。其次，百奥泰(行情688177,诊股)（SH:688177）也处于Ⅲ期阶段。 另外，还有荣昌生物（HK:09995）、上海医药(行情601607,诊股)/复旦张江(行情688505,诊股)、海正药业(行情600267,诊股)（SH:600267）、恒瑞医药(行情600276,诊股)（SH:600276）等也已进入临床阶段。 图2：抗HER-2ADC药物国内竞争格局来源：公司招股书，第一上海 从作用机制看，前面提到的曲妥珠单抗和哌柏西利，分别是通过抑制HER2蛋白或者抑制CDK4、CDK6蛋白，也就是抑制肿瘤生长达到治疗的效果，属于抑制蛋白范畴。 本文的“主角”PROTAC技术，则是属于降解蛋白范畴。 有统计显示，大约75%的乳腺癌是雌激素受体（ER）阳性，目前也有对应药物，例如新型的雌激素受体拮抗剂——氟维司群（商品名：芙仕得），能够显著延长雌激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的无恶化生存期。 但不同的是，Arvinas公司正在进行一项治疗乳腺癌雌激素受体（ER）降解的临床试验，所运用的技术正是PROTAC。 Arvinas公司，由PROTAC技术的主要发明人耶鲁大学Craig Crews教授成立于2013年。公司一直专注蛋白降解PROTAC技术，目前有ARV-110和ARV-471两个重点研发项目。 其中，ARV-471作为靶向雌激素受体（ER）的蛋白质降解剂，能够治疗局部晚期或转移性ER阳性/ HER2阴性乳腺癌。而ARV-110则用于治疗前列腺癌的雄激素受体（AR）的降解。 据公司介绍，PROTAC蛋白降解剂利用人体的天然蛋白回收系统来降解导致疾病的蛋白，能够募集E3连接酶来为靶标蛋白装上泛素的标签，这会引导这些蛋白被蛋白酶体降解。在靶标蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解剂会被释放并且可以重新被用于降解其它靶标蛋白。 说到这里，我们可以引出定义： PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）是一种双功能小分子化合物，该小分子化合物类似一个跷跷板，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，配体之间通过一个linker连接，形成一个复合物，拉近靶蛋白与E3连接酶从而促进靶蛋白的泛素化，使其进入泛素-蛋白酶体降解途径，达到降解靶蛋白的目的。 图3：PROTAC的作用机制 通俗地说，PROTAC技术就是利用细胞“清洁工”（泛素-蛋白酶体系统）来清理细胞中无用或者有害的蛋白，通过激活这个清洁器从而特异性的扫除致癌蛋白。 因此，只需药物短暂地与致癌蛋白结合，并且蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能，这样能保持机体长久的稳定，延缓耐药性的产生，非常适合与癌症做持久战斗。 图4：PROTAC与其它技术的区别 对比来看，传统的靶向药需要与目标蛋白（通常是其活性位点）牢固结合，由于PROTAC蛋白质降解剂仅需与目标蛋白弱结合便能对其进行特异性“标记”，因此PROTAC降解剂可能解决目前“不可成药”的约80%蛋白质组。 如是，作为蛋白降解疗法的PROTAC技术，凭借“破解不可成药的靶点”优势，对不能进行传统靶向治疗的患者雪中送炭，并因此将成为新一代肿瘤治疗的明星产品。 02 重新定义小分子药？ 众所周知，药物分为化学小分子药物（化学药）和生物大分子药物（生物制剂）两种。PROTAC技术显然属于前者，而单抗、多肽和蛋白、核酸等属于后者。 说起小分子药物，它曾经有过一段沉寂之路。 在抗体药物等生物药还没崛起之前，小分子药物凭借由化学合成或从自然物质提纯而来，相对更简单的优势，成为曾经支撑制药工业的主打产品。 但是，由于小分子药物的化学式、结构式非常明确，因此相对结构复杂、生产工艺要求苛刻的生物药，更容易受到非专利药物的影响，导致长期销量不佳。因此，制药公司纷纷转向研发生物药，使得曾经占据霸主地位的小分子药陷入长达10多年的沉寂。 尤其是，随着近10年来以单抗为代表的生物药高速增长，小分子药再次受到冲击。根据IQVIA数据显示，从头部重磅品种看，2019全球销售额TOP100的药品中，小分子销售额总体增速为5%，生物药则达到11%，并且TOP100品种中生物药的数量首次追平小分子药物。 所以，医药圈就有了“全球药物市场已完全进入生物药时代”的判断。 图5：全球肿瘤药研发趋势，生物药比例反超小分子来源：IQVIA，国盛证券研究所 不过，随着PROTAC技术的崛起，小分子药被重新定义，再次回到聚光灯下。 PROTAC的发展历程： 2001年，加州理工大学的Raymond J. Deshaies教授和耶鲁大学的Craig M. Crews教授首次提出PROTAC的概念。起初，由于PROTAC分子的设计只限于多肽水平，难以在细胞内实现靶蛋白的有效降解，因此Crews等人的研究一直没有突破性的进展。 直到2015年，James E. Bradner、Crews等课题组首次报道了可以在体内有效降解靶蛋白的PROTAC分子的相关研究，使得PROTAC技术受到了药物研发人员的极大关注。 后来，BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c-Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白先后被报道可以利用PROTAC技术将其降解。随着能被降解的靶点越来越多，PROTAC技术被运用于各种疾病的临床研究就越来越广泛。 除了作用靶点广以外，PROTAC的价值远不止于此。它还有着诸多优势。 1、成药性高 PROTAC技术，之所以被称为“破解不可成药靶点神器”，正因为它能攻克传统药物难以成药的靶点。 PROTAC能将靶点从“无成药性”变成“有成药性”。人体细胞中约有80%的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，而PROTAC可以捕捉到这些难以成药的蛋白，并进行降解。 比如，2020年4月10日，至今30多年无靶向KRAS的药物获批上市的、被药界称为“不可成药”的靶点KRAS，被CREW（Arvinas公司创始人）团队攻克了：开发了降解KRASG12C突变体的PROTAC分子LC-2，能快速降解不同纯合体和杂合体肿瘤细胞中的KRASG12C，是报道的首个可以降解内源性KRASG12C的化合物。 这么一看，PROTAC不是“神器”，简直就是医药界Bug一般的存在。 2、耐药性 由于点突变的存在，一些激酶的小分子抑制剂经常产生耐药性，失去对靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技术可以直接将靶蛋白降解，可以避免这一问题。 例如，2019年3月，清华大学药学院饶燏教授及团队在体内试验中证明，利用PROTAC技术降解多种突变型BTK蛋白，能够有效抑制治疗慢性淋巴细胞白血病等B细胞癌的全球知名BTK抑制剂依鲁替尼耐药性。 3、多种给药途径 传统的小分子药物主要以口服为主，但PROTAC技术可以满足不同患者的需求，可口服给药、也可注射，避免了因长期静脉注射带来的心血管负担。 4、用量小，毒性和药物抗性低 这个过程类似于催化反应，药物又可以重复利用，抑制目标蛋白，并不需要等摩尔量的药物，使用催化剂量即可达到效果，无须足够大的剂量使靶点饱和，所以对PROTAC的活性要求也许不需很高，可选择性高，而且无须足够长的半衰期即可持续抑制。 此外，PROTAC小分子还有清除蛋白堆积，以及可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白等优势。 03 全球掘金者 目前，全球已有不少制药公司布局PROTAC技术研发。 例如，具备先发优势的Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等，后来跟进布局的公司有默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等跨国制药巨头。国内如恒瑞医药、凌科药业、分迪科技、苏州开拓药业等都有涉猎。 其中，研发成果最突出的，当属PROTAC技术主要发明人Crews教授创立的Arvinas公司。 12月14日，Arvinas发布了ARV-110针对前列腺癌患者的临床数据。同时，还公布了其产品管线中另一款药物ARV-471针对乳腺癌患者中的I期积极疗效数据。利好消息一出，Arvinas以暴涨95%收盘，市值达到23.67亿美元。 图6：Arvinas公司2020年5月以来股价走势图 来源：富途牛牛 Arvinas首席执行官John Houston博士表示：“在乳腺癌和前列腺癌这两类患者人群中都看到了肿瘤缩小和低不良反应发生率的获益。” 据资料显示，ARV-471可以ER水平最高下调90%，平均下调62%，优于标准疗法氟维司群的40%-50%。安全性方面，ARV-471所有剂量水平在数据截止日时耐受性良好。 ARV-471在I期研究中的安全性和耐受性方面具有best in class的潜力。 Arvinas计划在ER+/HER2-全面评估ARV-471的治疗潜力，ARV-471联合Ibrance（哌柏西利）作为一线疗法的Ib期研究预计将于2020年12月开始，ARV-471的II期扩展队列预计于2021上半年开始。 另外，公司的另一款在研新药ARV-110已启动一项II期剂量扩展研究，探索ARV-110的两种开发策略。 图7：Arvinas研发管线 来源：公司官网 同时，Arvinas也关注神经科学领域。其中在研的两个靶点分别是tau蛋白和α-突触核蛋白。其中靶向tau蛋白是为了治疗阿尔茨海默病，而靶向α-突触核蛋白是为了攻克帕金森症。他们已经证实那些比传统小分子药物稍大一点的PROTAC药物能够穿透血脑屏障。 据动脉网显示，PROTAC初创企业同时吸引了多家资本注入，其中国外的Nextech Invest和Third Rock Ventures投资了Arvinas等多家PROTAC初创公司，国内的红杉资本、民和资本、弘晖资本、通和毓承也有参投。 国内布局PROTAC的公司研发虽尚处于早期阶段，但也吸引到了凯泰资本、弘晖资本等的投资。 比如，2019年7月，恒瑞和上海宏创医疗科技有限公司收购了Princeps Therapeutics 31%的股权，恒瑞出资120万美元，上海宏创医疗科技有限公司出资280万美元，Princeps Therapeutics是一家生物技术公司，开发E3连接酶抑制剂。 另外，分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新药研发平台；苏州开拓药业的蛋白PROTAC在筛选化合物确认阶段等。 总结来看，PROTAC技术凭借其独特的优势，已经成为目前药物研发的新策略。 不过，虽然PROTAC技术正戴着“明星光环”，但能否带领传统小分子药再次崛起，取决于未来几年能否获得更大的临床疗效。 更重要的是，国内制药企业能否借此发展良机，向“best in class”发起冲击，最终与国际制药巨头同台竞争，我们拭目以待。
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