投资就像赛车，“好赛道、好赛车、好车手”，已经成为了众多投资者挑选股票的三要素，同理，这也适合如今火爆的港股打新热潮。 那么，究竟是什么样的赛道才能称得上“好赛道”？如何来评判这个“好”？标准是什么? 我们以即将招股的“细胞治疗第一股”永泰生物为例，来探讨在今年未盈利生物制药上市首日平均涨幅高达33.62%的这个“-B”赛道上，能否再创佳绩。 好赛道：细胞疗法，肿瘤治疗的下一代疗法 当癌细胞在人的体内循环的时候，T细胞可以找到其表面的异常信息，然后锁定并摧毁它们。但是癌细胞非常善于伪装，可以在一定时期内伪装成正常细胞，从而躲避T细胞的监视。 细胞疗法则可以帮助T细胞正确识别并摧毁癌细胞。为此，首先需要从患者的血液中提取T细胞，并进行特定的基因修饰，增强其攻击和杀死癌细胞的能力。然后将修饰后的T细胞大量培养，并注射回患者体内。一旦进入患者体内，这些经过重新设计的T细胞会继续繁殖并监视体内的癌细胞，并将其摧毁。这种疗法可以极大的增强患者免疫系统的抗癌能力。 根据弗若斯特沙利文报告，中国的细胞免疫治疗市场规模预计于2021年至2023年由人民币13亿元升至人民币102亿元，复合年增长率为181.5%，并预计于2030年达人民币584亿元，2023年至2030年的复合年增长率为28.3%。 从政策态度上来看，目前国内细胞免疫治疗已获得国家大力支持。2016 年，“魏则西事件”轰动全国，其中涉及的莆田系干细胞治疗饱受争议。全国的细胞免疫研究工作都处于停滞或缓慢状态。 2016 年 12 月中旬，国家食品药品监督管理总局药品审评中心对外发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则》（征求意见稿），为国内细胞治疗行业制定了详细的一般性与通用性指导原则。2017年，国家食品药物监督管理局通过《临床急需药品有条件批准上市》规定，允许市场紧缺药物在确证性临床试验前有条件批准上市，此后，国家也一直在完善免疫细胞治疗方面的政策，为行业未来重新起航保驾护航。 永泰生物则成为“魏则西”事件后，中国首家拿到CFDA临床试验IND的细胞免疫治疗企业，也是中国首家完成了完整临床前研究并完成申报的细胞免疫治疗企业。 细胞免疫治疗企业从2016年开始进入药物监管范围，而药物监管对临床的要求更高、企业的壁垒更强，一旦获批上市，领先企业的市场独占优势更为凸显。 图表一：中国细胞免疫治疗法规演变史 数据来源：招股说明书，格隆汇整理 好赛车：18A章程后“细胞治疗第一股” 好赛道之下必然孕育出不少大牛股。曾在ASH（美国血液学协会）上被称为“黑马”的金斯瑞生物科技（1548.HK），近期也将其子公司传奇生物（LEGN.US）分拆美国上市，上市首日便取得60.87%的涨幅。 而我们要讨论的永泰生物，则是将成为港交所允许未盈利生物科技类公司上市后，首家以细胞免疫治疗产品为核心研发的生物公司，将成为好赛道之下难得的稀缺标的。 从公司的研发产品管线来看，永泰生物共计拥有10项在研产品，包括EAL®产品，CAR-T细胞系列药物和TCR-T细胞系列药物。其中，进展最快的是用于治疗肝癌（预防肝癌术后复发）的EAL®进入临床II期试验。在研产品所覆盖的适应症，不仅有传统细胞治疗作用的血液瘤领域，还有其他同业难以攻克的以肝癌、胃癌等为代表的实体瘤领域。 图表二：在研产品管线 数据来源：招股说明书，格隆汇整理 EAL®：中国首款且唯一获准进入实体瘤治疗的临床II期试验 肝癌，指来源于肝脏的恶性细胞于肝脏生长及扩散，我国肝癌人数约占全球的55%。肝癌已经成为中国最常见以及死亡率最高的癌症之一。根据Frost&Sullivan数据显示，中国肝癌病例数目由 2014 年的 360,100宗上升至 2018 年的 400,200 宗，复合年增长率达 2.7%，预期于 2030 年时达 526,000 宗。 然而，目前市面仅存2种药物，肝癌药物极其稀缺，治疗效果差。最常推荐的药物（如索拉非尼和 乐伐替尼），临床适应症为晚期肝癌，从临床数据上来看，普遍存在治疗效果差，副作用大等明显弊端。 图表三：目前肝癌有效药物情况 数据来源：公开资料，格隆汇整理 根据Frost&Sullivan的数据显示，早期肝癌的 5 年生存率约为 60.0%，明显高于晚期肝癌(3%)。然而，60-70%的早期肝癌患者可能在 5 年内复发。复发可在肝切除后 2 个月内发生，而大多数复发发生在 1–2 年之间。因此，提高肝癌的早期诊断率并在肝切除术后接受治疗以防止复发相当重要。 永泰生物的核心产品EAL®主要适应症就是针对肝癌术后复发来进行治疗。 从药物机理上来看，EAL®产品为活化的自体淋巴细胞(AAL),旨在通过体外活化，扩增患者 CD8+杀伤性T细胞克服该等免疫抑制机制。相较于其他治疗方式，EAL®主要优势有：（1）T细胞活性及数量高；（2）副作用低；（3）多靶点杀灭肿瘤细胞；（4）作用范围广泛；（5）恢复正常免疫功能。 图表四：EAL®肿瘤杀伤机制 数据来源：招股说明书，格隆汇整理 从竞争情况上来看，永泰生物研发进程快，存在至少3年以上时间壁垒。截止2020年4月，中国尚未有上市的细胞免疫治疗产品，共计有15个细胞免疫治疗产品正在进行临床试验，其中13个产品用于治疗血液癌症，有且仅有两种用于治疗实体瘤的产品，即永泰生物的EAL®以及科济制药。与EAL®不同的是，因为其针对的患者群体（不符合肝切除条件的晚期HCC患者）有别于EAL®（已进行肝切除的早期HCC患者）。 换言之，从研发进程上来看，永泰生物领先于其他同业，并且在具备有条件上市资格的情况下，已经领先行业至少3年的研发周期。受政策专项支持下，EAL®的临床II/III期试验同步进行，预计2020年下半年完成全部患者入组，2021年上半年公司将会申请产品有条件批准上市。 图表五：中国已提交NDA或正处于临床试验的细胞免疫治疗产品 数据来源：Frost&Sullivan,格隆汇整理 成熟靶点+新治疗方法确保后续管线研发 公司的研发平台具备血液瘤和实体瘤全管线能力。除了EAL®外，公司的CAR-T-19预计2020年内开始临床试验，aT19作为公司另一核心产品在辅助CAR-T治疗上也有创新性的进步采用适当的免疫细胞和免疫途径, 可以在体内有效诱导肿瘤抗原特异性记忆T细胞的长期存活, 从而较大程地降低小鼠肿瘤复发率。 具体而言,永泰的NY-ESO-1TCR-T、CAR-T-19-DNA及aT19在研产品已经完成药效学研究,目标於2020年底前进入临床试验。 好车手：知名上市公司股东持续加码，跑马圈地商业化加速 技术研发、实现获批上市是18A生物制药企业的第一步，更为关键的第二步是从研发阶段到商业化阶段，这个过程是公司收入、利润爆发式增长的阶段，这个过程往往伴随着公司市值的大幅提升。 商业化的重点是股东能力、生产能力、线下渠道拓展等，形成一个整体的商业循环和产业链条，才能够在竞争对手获批之前，更快、更高效的占据市场。 由于中国医药服务的区域性、渠道的特殊性、核心资源集聚的特点，因此在医药行业的商业化阶段，产业投资者对公司业绩的贡献和协调程度，要远高于普通的财务投资者。 强大的股东背景助力公司的商业化推进。根据公司招股书显示，公司此次上已经拥有多家知名上市公司的支持，包括天士力（600535.SH）以及新开源（300109.SZ）。此外，公司也获得了大湾区产业基金的大力支持，未来公司有望借助知名股东的营销网络以及医疗资源开展产品商业化。 其中,天士力（600535.SH）主要以大健康产业为主线，以制药业为中心，涵盖科研、种植、生产、营销等领域，拥有完整的医药销售模式，这将为未来永泰生物商业化销售提供有效助力。 新开源（300109.SZ）主要业务包括精准医疗业务，以基因测序为主要技术平台的肿瘤早期筛查、妇女疾病的分子诊断、个体化医疗服务等。肿瘤早期筛查业务配合永泰生物的肿瘤细胞免疫治疗，将会形成协同，打造完整产业闭环。 大湾区产业基金作为永泰生物的重要股东，笔者了解到，大湾区产业基金中的LP包括华润集团。华润集团在大健康领域的主要业务布局有：华润医药（3320.HK）、华润健康、华润医疗（1515.HK）。一系列同业知名股东背书，看中的也是永泰生物硬核技术以及未来强大的商业化能力。 图表六：公司上市后企业架构 数据来源：招股说明书，格隆汇整理 从商业化客户拓展方面，公司正在全国顶级肿瘤医院跑马圈地，筑起行业壁垒，具有先发优势。 具体来看，核心产品EAL®的临床试验规格最高，规模最大。根据公司资料数据显示，截止2020年2月，公司已获得14家研究中心的伦理批件，均为国内顶级三甲医院。其中，公司已与协和医院、301医院、北大人民医院等11家全国顶级三甲医院开展EAL®的临床试验（全国可以做肝癌手术的医院不超过50家），未来将可以直接转化为临床销售医院。 值得关注的是，通常而言，针对同种产品一般医院只会与一家公司合作，这对于国内唯一进入临床II期的治疗实体瘤的永泰生物而言，意味着在与各大三甲医院建立合作之日起，就开始建立行业护城河，高筑壁垒。 根据招股书披露的上市公司融资用途，公司计划在北京、上海、广州等一线城市建立生产和研发中心，服务于中国核心三大城市群的患者，预计在2021年能够实现公司生产和服务能力的大幅提升。 图表七：公司获得国内三甲医院伦理批件名单 数据来源：公司资料，格隆汇整理 如果与海外已上市的公司相比，公司未来商业化后的销售情况或许更加直观明了。 目前，与EAL®的技术相类似的有日本与韩国，我们以对标韩国的上市公司Green Cross Cell为例进行探讨。2007年，韩国食品药品管理局批准使用Green Cross Cell的Immuncell- LCTM产品，进行预防肝癌复发的临床III期试验随后获批上市。 从临床数据上来看，永泰生物的EAL®从无复发生存率和安全性的临床数据优于Immuncell- LCTM。其中，EAL®12个无复发生存率为84.16%，高于Immuncell- LCTM的79.9%。EAL®严重不良事件率为2.08%，远低于Immuncell- LCTM的7.8%。 从估值角度来看，韩国Immuncell- LCTM上市后每次注射5000美元，每个试剂包括16次注射，换言之，每位患者的试剂价格为8000美元。自Immuncell- LCTM获批上市后，公司股价也在随着公司业绩提升不断走高。仅2018年，公司净利润139.36亿韩元，同比增长1841.36%，截止2020年6月22日收盘，Green Cross Cell市值5207.8亿韩元（约30.35亿人民币）。 值得关注的是，韩国与中国的肝癌患者人数并非同等级别，我国患肝癌人数几乎是韩国的20倍左右。倘若永泰生物的EAL®获批上市，将在肝癌领域最起码5年以上难以出现同类的竞争对手，外加公司在研产品正在扩大适应症到肺癌、结直肠癌等领域，上市后的市场空间将远高于韩国。 图表八：韩国上市公司 Green Cross Cell股价走势 数据来源：英为财情，格隆汇整理 小结 何为好的赛道？就是拥有广阔的发展空间，并且保证领头企业拥有足够的优势。超500亿的中国细胞治疗市场空间，肝癌患病率高、存活率低背后的治疗药品现状亟待改善，国家政策大力扶持，特批将可以有条件上市，这些都将成为永泰生物好的成长环境。 赛车就是公司，好的公司拥有3年-5年的领先优势，地位不能轻易撼动。在这一点，永泰是优质的标的选择，相比起同类企业，研发进展快，且作用于范围更广的实体瘤领域。 车手就是管理层，稳固的管理层以及拥有长远的战略眼光，才能带领公司走的长远。从公司股东的配置来看，未来公司的商业化能力也将十分强劲，值得期待。
近日，致力于糖尿病创新药研发的生物科技公司华领医药（2552.HK）接连宣布重要研发数据。6月18日，公司宣布dorzagliatin（HMS5552）单药治疗III期注册临床试验SEED（也称HMM0301）成功完成并公布核心结果，而在此前召开的2020年第80届美国糖尿病协会大会（ADA）上华领医药还公布了该试验的24周事后分析数据结果。 HMM0301试验结果的出炉，进一步证明了dorzagliatin治疗2型糖尿病的有效性和安全性，同时也意味着该款产品将很快步入到商业化阶段。可以说这项临床数据的公布对于华领医药在糖尿病赛道有着里程碑式的意义，其也有望在这一领域进一步大展拳脚，前景十分可期。 一、Dorzagliatin单药疗法试验（HMM0301）获得突破性进展，商业化在即 Dorzagliatin为华领医药自主研发的用于治疗2型糖尿病的全球首创全新机制的口服糖尿病治疗新药——葡萄糖激酶激活剂（GKA）。Dorzagliatin与现有糖尿病药物的作用机理不同，其旨在通过修复作为血糖传感器的葡萄糖激酶（GK）之功能，起到恢复人体血糖稳态平衡的效果，进而控制糖尿病渐进性退变性疾病的发展。 围绕dorzagliatin华领医药已布局了多条研发管线，其中既包括dorzagliatin单药疗法试验，也包含dorzagliatin与其他多个已获批治疗药物的联合疗法试验。而此次公布52周主要结果的试验——dorzagliatin单药治疗III期注册临床试验（HMM0301），其被用于评估dorzagliatin对未用药2型糖尿病患者的疗效和安全性。该试验在463名2型糖尿病患者中开展，前24周为随机双盲、安慰剂对照治疗，后28周为开放性药物治疗。 这一试验的重要性不言而喻，其某种意义上可以说直接关系到华领医药所布局的整个"dorzagliatin+"战略的最终成败。而此次结果的出炉，进一步证明了dorzagliatin具有修复2型糖尿病患者血糖稳态的潜力，并令dorzagliatin距离NDA申报更近一步，对于华领医药而言意味着重大突破，未来潜力也亟待释放。 实际上，早在2019年11月，华领医药就曾宣布在未用药2型糖尿病患者中开展的dorzagliatin单药治疗III期注册临床研究（HMM0301）达到了其24周主要疗效和安全性终点，而在2020年第80届年美国糖尿病协会科学会议（ADA）上，华领医药更深入地报告了SEED研究的24周事后分析数据结果。报告指出，在试验中dorzagliatin除了在血糖控制方面展现出积极成效并具有良好的安全性之外，对β细胞功能也有明显改善（通过具有临床意义的生物标志物HOMA2-β进行评估），相反，在同一时期内接受安慰剂的患者的β细胞功能却显著下降，这表明dorzagliatin具有修复2型糖尿病患者血糖稳态的潜力。 基于52周治疗核心数据分析，dorzagliatin保持了其长期稳定疗效和安全性。在为期28周的开放药物治疗期间，最初接受安慰剂的患者首次接受dorzagliatin治疗。 总体来看，52周核心数据展现了dorzagliatin治疗糖尿病的积极成效，包括安全性耐受性好，且具有长期安全性，低血糖发生率低，能够快速起效（HbA1c在用药4周后有效下降）以及能够缓解胰岛素抵抗（胰岛素抵抗指标持续性降低）等特征。 更为注意的是，此次公布的研究数据对于全球糖尿病患者乃至糖尿病研究和治疗产业同样有着重大意义。当前，糖尿病患者通过现有药物治疗后虽然能够降糖，但却无法阻止负责制造胰岛素的β细胞功能的恶化，这导致后期大部分病人往往需要依赖胰岛素注射，治标不治本。而dorzagliatin的作用机理就是修复GK的葡萄糖传感器功能，改善胰岛素抵抗，从根本上去解决由于GK损伤导致的β细胞恶化未能正确感知血糖变化的问题。由此，GK作为糖尿病药物新靶点，以"稳糖"为核心理念的作用机制也将更符合未来趋势，而单纯以HbA1c的下降作为衡量糖尿病治疗的唯一标准的这一现存规则也将有望被打破。 不难看出，这一系列重磅研究成果已经基本可以确认华领医药的dorzagliatin新药取得实质研发成功，有望给2型糖尿病患者带来福音。伴随其后续很快迈向市场，这也意味着华领医药多年的研发与投入，即将进入回报期。 二、坐拥庞大市场，"dorzagliatin+"战略核心优势凸显 不同于其他创新药企多领域多适应症的布局，华领医药专注于糖尿病GKA赛道，其不仅凭借自身强大的研发实力在这一领域成为领军者，未来还将充分受益于庞大的糖尿病市场空间。 国际糖尿病联盟（IDF）发布的全球糖尿病地图（第9版）显示，全球约有4.63亿成年人患有糖尿病，其中约90%属2型糖尿病。与此同时，中国糖尿病患者人数高达1.164亿，位居世界首列，其中未确诊人数约为6500万，诊断率和治疗达标率均处于国际较低水平。而从相关统计来看，当前中国糖尿病患者接受治疗的比例不足34%。弗若斯特沙利文估计，截至2017年中国2型糖尿病患者中有47.7%未被确诊，其同时预计，到2028年这一比例有望下降至17.8%。 从市场规模来看，弗若斯特沙利文预测，国内抗糖尿病药物市场将从2017年的512亿元人民币增长至2022年的978亿元以及2028年的1739亿元，2017-2022年，复合年增长率预计达到13.8%，市场潜力十分可观。 作为一家致力于糖尿病创新药研发的生物技术公司，华领医药的核心优势在于其dorzagliatin单药治疗有着显著效果的同时，dorzagliatin作为基石用药联合现有治疗手段实现控制糖尿病及其并发症的发生和发展同样也有着巨大潜力。因此从这一点而言，华领医药与现存糖尿药物并不存在取代性竞争关系，而是借助其自身独特的疗效，希望为全球糖尿病患者带来全新的治疗方案，推动糖尿病医疗格局的革新。 从公司布局的管线及进展来看，今年1月，华领宣布dorzagliatin与西格列汀（sitagliptin，一种DPP-4抑制剂）的联合用药I期临床研究（HMM0111）获得成功，结果显示出dorzagliatin与DPP-4抑制剂的联合用药优势，支持dorzagliatin和西格列汀联合用药的进一步开发。而在4月份，华领亦公布dorzagliatin与SGLT-2抑制剂恩格列净（empagliflozin）联合用药临床药理学I期研究试验（HMM0112）数据，研究结果也支持dorzagliatin和恩格列净联合用药的进一步开发。 这一系列不断积累的研究数据，不断验证着dorzagliatin在糖尿病领域的巨大潜力，其药物价值与市场机会也由此进一步打开。 三、资本市场闻风而动，投资机会进一步显现 随着华领医药这一系列重磅结果的陆续出炉，资本市场也开始闻风而动。在今年五月中旬，华领医药股价连续四个交易日拉涨逾七成，反映了市场的乐观情绪，而从时间节点来看，彼时华领医药刚公布完年度成绩单，同时相继获得高盛、里昂等多家国际大行的看好，此外，dorzagliatin与恩格列净组合研究成果出炉以及被纳入MSCI香港微型股指数等，也成为股价走高的重要催化剂。 而随着此次ADA大会的召开，华领医药（2552.HK）6月15日股价也一度飙涨近13%，资本市场一改以前"冷淡"的态度，推升公司股价走高，其根本原因在于华领医药以不断出炉的研发进展成果，向市场展现了其实力所在，由此过往市场所判断的公司研发伴随的风险也得到了有效的释放。与此同时，考虑到在研dorzagliatin作为第三代糖尿病药物在便捷性、安全性以及药理作用等方面的诸多优势，伴随后续产品面市进入到商业化阶段，凭借糖尿病赛道庞大的市场规模与潜力，华领医药的业绩也将迎来收获期，有望实现爆发性的增长，因此资本市场也开始不断反映这一预期。 值得期待的是，除了此次公布的dorzagliatin单药疗法试验（HMM0301）的52周III期临床试验核心数据结果，华领医药还将计划于2020年第三季度结束前公布在二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者中展开的dorzagliatin与二甲双胍联合用药III期注册临床研究（HMM0302）的24周核心数据结果，以及在2020年年底前公布52周核心数据结果，相信后续带来的利好消息还将进一步刺激其在资本市场展现更好的表现。 四、总结 过去很长一段时间，华领医药全身心投入到糖尿病创新药物研发之中，强投入之下，市场也一直"作壁上观"，不敢贸然押注。而此次核心试验成果的出炉，展现出了dorzagliatin作为全球糖尿病首创新药在便捷性、安全性以及药理作用等方面所具备的诸多优势，靴子正式落地，华领医药的被压制已久的估值得到有效释放，资本市场迎来强势修复。 未来伴随dorzagliatin及其相关产品在中国以及全世界范围内药品研发、注册和上市，华领医药有望快速实现收益，而在业绩支撑之下，研发进一步驱动，其成长空间还将不断被打开。
新冠肺炎疫情的爆发，把人类医学的发展拽入了大众的视野。 当相对滞后的抗体检测（感染后数日至数周产生）、抗原检测（初期含量较低）无法满足狙击病毒的需要时，核酸检测试剂盒被用于新冠病毒感染确诊，疫情持续一个月后，检测时间也被缩短到了1.5个小时。 1月底，美国的一例重症患者在被实施瑞德西韦同情用药后，病情有所好转，这款仍处于临床实验阶段的药物被认为有治愈新冠肺炎的可能。 在过去漫长的人类历史中，医疗行业的发展，为人类攻克了一个又一个原本被认为不可战胜的疾病，而其中最旷日持久又艰难的一场是与癌症（恶性肿瘤）的战争，最被予以厚望的利器则是免疫疗法。 在“治愈癌症”这一宏大目标的吸引下，有志于此的生物科技企业投入了免疫治疗的战役中，中国生物科技服务也在其列，其子公司上海隆耀生物就以T细胞免疫治疗为主要方向。 免疫调控点阻断剂采用了给免疫系统“松刹车”的原理，而CAR-T细胞免疫治疗则是为免疫系统加了一脚油门并预装了一套雷达导航系统。 2019年10月，中国生物科技服务控股有限公司（08037.HK）发布公告，其新一代CD20靶向的自体CAR-T临床研究取得了突破性进展，4例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者在回输细胞并进行28天的临床评估后，未发生严重细胞因子风暴和神经毒副作用，其中1例得到完全缓解，2例肿瘤病灶明显缩小，还有1例在回输21天后无疾病进展。 相比上一代CD19靶点，CD20靶点所独有的信号传导结构和隆耀的CAR结构设计，使得新型CD20靶向CAR-T在病人外周血中显示出较强的扩增能力，这也意味着该项疗法有望克服实体肿瘤中CAR-T细胞扩增难的挑战。 一、CAR-T治疗往事 与抗击病毒的外部战争不同，免疫治疗打的是一场内部战争，癌细胞之所以难以战胜，因为它本身就是自体的基因突变，往往被免疫系统识别为“自己人”。 传统的化学治疗、放射治疗都不可避免地会杀伤病人的健康细胞，因为化学药物、放射线不具备识别癌细胞的能力。 解决这一问题主要有两个思路，一个是用免疫抑制解除，活化病人自身的抗肿瘤免疫反应，识别癌细胞并进行攻击；另一个方向则是给免疫细胞（T细胞）插入嵌合抗原受体（CAR），使其能够识别肿瘤细胞，在体外进行培养增殖后输回患者体内。 免疫抑制解除的策略，目前最广为人知的是广谱抗癌药PD-1／PD-L1单抗，其适用范围极广，包括但不限于胃癌、食管癌、小细胞肺癌等大适应症，刚一上市就受到了临床医学界和资本市场的欢迎。 相较之下，CAR-T免疫疗法的成名之路却十分坎坷。 2012年，国际制药巨头诺华公司与美国宾夕法尼亚大学达成合作协议，开发后者用于慢性淋巴性白血病治疗的相关CAR-T疗法。当时，30位重症患者接受了CAR-T治疗，其中27位的癌细胞在治疗后完全消失，半年后复查也未发现任何癌细胞，这一结果令全球医疗界震惊。 但参与治疗的患者中，有的出现了细胞因子释放综合症，甚至高烧到长时间昏迷不醒，也让一战成名的CAR-T被打上了风险大、副作用大的烙印。 除了可能的神经毒性和免疫副作用之外，CAR-T还有另外一个问题就是价格高昂，因为CAR-T需要从患者身体中分离免疫T细胞，利用基因工程技术进行改造，所以每一次治疗都是定制化的，也就导致价格高企不下。 2017年8月，美国FDA批准了来自诺华的全球首个CAR-T疗法Kymriah，定价为47.5万美元，其后两个月获批的CAR-T疗法Yescarta，定价为37.3万美元。 另外，目前CAR-T疗法的临床成功主要适用于液体瘤的治疗，而对于以异质性为显著特征的实体瘤束手无策，然而全球约90%的癌症病例都是实体瘤。 所以尽管成功治愈过癌症患者，CAR-T细胞免疫疗法却背负着价格高昂、副作用大、适应症窄的负担，极少有患者能够使用，而有限的临床数据也反过来制约了这一疗法的发展。 二、志在攻克实体瘤 为了打破僵局，包括中国生物科技服务在内的企业开始研究通用型CAR-T疗法，目前CD19UCAR-T、CD20UCAR-T均已进入Pre-IND阶段。 通用型CAR-T疗法改造所需的免疫T细胞不再需要由患者提供，而是对异体T细胞进行提前制备，随时供给患者。这样一来，治疗不会受到患者自身免疫细胞质量的影响，且治疗价格也会明显降低。 中国生物科技服务首席科学家杨选明教授告诉格隆汇，“通用型CAR-T技术路线上的企业有不少，但发展思路都基本一致，提高疗法的通用性，避免免疫排斥，另外再加上一个安全开关。未来临床使用规模扩大后，整个产业的配套设施成本也会下降，一个疗程定价在10万元以内是完全有可能的。” 为了与其他对手实现差异化竞争，中国生物科技服务将研究重点放在了实体瘤相关的疗法上，在研的10项产品中，有7项针对的适应症属于实体瘤，攻克重点包括过去几无突破的“癌症之王”胰腺癌。 要将CAR-T疗法用于实体瘤，需要克服更多难题。2019年12月，外媒有消息称诺华也将暂时放弃集团内部对实体肿瘤领域CAR-T细胞免疫疗法的研究计划，后被其公开否认。 杨教授告诉格隆汇：“诺华内部可能也保持着一种观望和等待的心态，这是CAR-T在实体瘤领域的发展现状的一个缩影。早期大家受到血液瘤疗效的鼓舞，很多企业就试图用类似的策略去攻克实体瘤，把靶向的部分换了，但信号传导还是用以前的结构，但实际上实体瘤和血液瘤在靶点、肿瘤微环境和异质性方面都有很大差异，这就导致当前CAR-T治疗实体瘤所取得的临床数据都不太理想。” 为了攻克实体瘤的挑战，中国生物科技服务对CAR-T疗法进行了改良。“我们很早就在布局实体瘤治疗，系统性设计了优化T细胞功能的关键信号通路的近80种CAR结构，去筛选能适用于实体肿瘤的新型CAR结构，其中一些已经在小鼠模型验证了安全性和有效性，很快会有临床数据出来。最困难的部分就是最初的设计，首先你的设计从原理要具有先进性和系统性，其次是要有要扎实的体外筛选平台和体内验证模型。我们采用了两种思路，一种是基于先验知识的半系统性筛选，另一种是基于全基因组的无偏见筛选方法。目前我们通过这两种方法，已经筛选出一批有潜力的新型CAR结构。” （图为中国生物科技服务首席科学家杨选明教授） 目前，中国生物科技服务进展最快的实体瘤疗法是MSC-LIGHT（一种表达人源免疫刺激因子LIGHT的间充质干细胞），该项目预计将在2020下半年申报美国和中国的IND，目前已在终末期患者中得到初步验证，有望破解CAR-T实体瘤治疗中免疫细胞浸润难的挑战。 此外，在市面上已有产品的血液瘤领域，中国生物科技服务也在研发Me-Better的产品，对于CD20靶点，采取增强型CART-OX40结构，以期获得更好的疗效。 中国生物科技服务董事会主席刘小林对此很有信心，“技术上我们属于第一梯队，针对液体瘤的第一代疗法用的都是CD19靶点，我们用的是CD20靶点和CAR-T-OX40增强型CAR结构，临床病患观察28天后的完全缓解率和部分缓解率非常高。针对实体瘤的第一代CAR-T多数采用了和液体瘤类似的CAR设计，但是治疗实体瘤要增强免疫细胞的浸润性和靶向性，还要加强攻击性，所以联合治疗技术是方案” 在实体瘤领域，刘小林认为中国生物科技服务也选择了最有突破价值的适应症，“实体瘤是一个世界性的难题，PD-1免疫抑制剂只能解决不足30%的问题。我们针对的第一个实体瘤是脑胶质瘤，这就要解决血脑屏障的问题，如果能顺利通过血脑屏障，就有望治疗其他脑部的癌症。第二个是消化系统实体瘤，尤其是胰腺癌（因附近关键脏器较多、治疗难度大、死亡率高而被认为是癌中之王），如果攻克的话会产生比较轰动的效应。” “目前无论是动物实验还是临床试验的结果，都让我们非常振奋。” 三、中美双报组合拳 众所周知，药物研发的成本非常高昂，有“十年十亿美金”之说，且仍在不断攀升。 对于中国生物科技服务而言，尽管与医疗机构进行合作产生了一定的肿瘤免疫细胞治疗服务收入，但要覆盖研发成本仍是杯水车薪，此时检测业务就成了公司主要的现金流来源。 2019年前三季度，其医学实验室检测及健康检查服务收入4005.9万港元，占总收入的93.77%，该项业务与免疫细胞治疗形成了协同效应。刘小林提到，“肿瘤检测业务是我们的基础，也是我们稳定的现金流来源。患者在检测确诊后希望我们帮忙找合适的医生，所以我们一直与临床专家联系非常紧密。但有些疾病利用传统的放、化疗根本不能解决问题，这些医生看到自己的重症患者无药可医也是很绝望的，一些愿意尝试CAR-T疗法的病人就会加入我们的临床试验。” 此外，在项目的申报上，中国生物科技服务也有一套中美双报、区域差异的组合拳。 中国生物科技服务首席医学官、董事会联席主席姚毅教授原是美国FDA基因与细胞治疗部高级资深评审主任，曾获得过美国FDA该领域的第一个终身成就奖，于2019年5月加入中国生物科技服务。凭借多年的细胞治疗审批经验，姚教授判断，“中国的药品审批一直非常谨慎，但如果是在美国已经获批的药物，就相对容易通过国内的审批。所以我们会进行‘美中双报’，先FDA后NMPA。” （图为中国生物科技服务首席医学官、董事会联席主席姚毅教授） 在这样的药品审批背景下，中国生物科技服务也为不同市场制定了不同的发展战略。在刘小林看来，“美国医药企业对无形资产的定价比国内高很多，药品定价的空间也比较大，所以在海外拿到临床批文后，我们会一次性授权给其他药厂。但在大中华区的申报完成后，我们会自主生产并销售。因为国内的患者基数比较大，市场比较大，我们需要成熟的产品证明疗法的有效性并提供长期的现金流，过程中我们也能建立起完整的生产、销售团队，给以后的产品打通一条路。另外，持有和销售产品的医药企业能获得比研发企业更高的估值溢价。” 目前，全球已有数家企业的CAR-T疗法已获批进入临床试验，包括金斯瑞(南京传奇)、药明巨诺、恒润达生、Cellectis等，甚至药品进入受理阶段都会令其估值大涨，也印证了资本市场对该疗法的认可。 在杨教授看来，不同企业侧重的适应症各有不同，仍有大量待开发的新品种，后发企业仍有广阔的市场空间。“全世界众多科学家都在推动这一疗法的发展，预计五年之内实体肿瘤的CAR-T或TCR-T的临床治疗会实现突破，但这不是一家独大的血液瘤时代了，实体瘤市场更大、靶点更多元，没有一个企业能把市场全部吃下，所以实体瘤时代能成就更多的企业。” 而对于中国生物科技服务而言，无论是突破通用CAR-T，还是攻克实体瘤，未来都有较大的增长空间。
中国基金报 安曼 新冠疫苗传来重大利好之后，新冠肺炎的治疗也取得了突破性进展。 当地时间6月16日，英国牛津大学网站、国际顶级学术期刊《Nature（自然）》新闻报道等均报道称，服用地塞米松可使重症新冠患者的死亡率减少约三分之一。 最重要的，地塞米松在大多数国家都能轻易获得，且价格低廉――在美国，一个月的地塞米松疗程仅需25美元。在中国，一瓶75毫克的地塞米松片才8.5元。 仅对重症患者有效 据报道，此次突破来源于一项名为“康复”（Recovery）的大型研究项目，由英国政府卫生机构领导，并受包括盖茨基金会在内的多名私人捐助者资助。 根据Recovery的网站显示，该实验招募了英国1.15万名新冠感染者，并让其只接受了标准护理或以下几种疗法中的一种，它们分别为： 抗艾滋组合药物洛匹那韦-利托那韦（lopinavir-ritonavir） 抗生素阿奇霉素 （azithromycin） 类固醇药物地塞米松 消炎药托珠单抗（tocilizumab） 感染新冠病毒后康复者体内的血清 6月16日公布的实验结果表明，相比4321名接受标准护理的患者，2104名每天接受低剂量或中度剂量六毫克地塞米松的使用者（共10天）中，需要借助呼吸机治疗的患者死亡率下降了35%。而对于接受纯氧疗法但不使用呼吸机的患者而言，地塞米松可使死亡风险降低约五分之一（20％）。 但该研究同时表明，地塞米松对感染新冠病毒的轻症患者并未起作用。 美国重症患者治疗需至少600万 现在不到500元挽救一条生命 近日，美国媒体曝出一位居住在科罗拉多州的高中教师，上个月，不幸感染上了新冠肺炎，情况一度十分严重，住进重症监护室治疗。 经过数周的悉心医治和照料后，他最终打败病毒，出院回家，但是随之而来的账单让他难以接受。 账单显示，光是在重症监护室插管两周的费用就高达高达840386美元（约合600万人民币） 其中药费也要25万美元（约合178万元）。 更惨的是，这名高中教师的妻子此前也患上了新冠肺炎。夫妻二人的最终账单可能会超过150万美元（约合1070万元）。 虽然夫妻二人都有医疗保险，最终需要自付多少，尚不清楚，但是就算能达到90%的赔付，夫妻二人仍然需要支付10万元左右。 相比之下，地塞米松在世界各地的药品货架上都可以买到，且价格低廉。牛津大学流行病学家、RECOVERY试验首席研究员之一Martin Landray说，“（地塞米松治疗意味着）只需不到50英镑（约500元），就可以治疗8名患者并挽救一条生命。” 据悉，这一研究结果发布后不久，英国政府宣布已立即授权对需要氧气治疗的新冠住院患者（包括需要使用呼吸机治疗的患者）使用地塞米松。 WHO：期待完整的数据分析 当地时间16日，世卫组织(WHO)发声明称，英国一项初步临床试验结果显示，地塞米松（dexamethasone）可挽救新冠肺炎重症患者生命，WHO对此试验结果表示欢迎。 “这是第一种被证明可以降低需要氧气或呼吸机支持的新冠肺炎患者死亡率的治疗方法。”WHO总干事谭德塞对此表示，“这是个好消息，祝贺英国政府、牛津大学以及为这一突破作出贡献的医院和患者。” WHO在声明中表示，目前研究人员与WHO共享了有关试验结果的初步见解，WHO方面“期待着未来几天的完整数据分析。” 同时，WHO还会更新其临床指南，以反映应在新冠病毒肺炎治疗中使用该药物的方式和时间。 地塞米松疗法仍存争议 研究负责人、牛津大学传染病和公共卫生教授彼得 · 霍比（Peter Horby）在一份声明中表示，这是一个令人欣喜的结果。对于重症患者而言，该药带来的存活率是十分显著的。他认为地塞米松应该成为重症患者的标准治疗方法。 但是，业内人士认为，由于试验结果尚未经过同行评审，所以该项试验结果仍然不能成为标准治疗方法的依据。 此前，美国一直推崇的氯喹和羟氯喹治疗方案就是就是前车之鉴。氯喹和羟氯喹的研究最终被认为缺乏有效的同行评议而无法被认可。 6月15日，美国食品和药物管理局因治疗效果不佳且副作用较大，撤销抗疟疾药物氯喹和羟氯喹治疗部分新冠患者的紧急使用授权。 地塞米松是一种皮质类固醇，上市已接近 60 年，一直用于减轻多种疾病的炎症，包括各种发炎病症和某些癌症。自 1977 年以来列入《世界卫生组织基本药物标准清单》。 但是激素类药物在新冠肺炎的治疗中仍存有争议。 此前，有研究显示糖皮质激素可降低 SARS 患者病死率和住院时间，然而也有研究结果表明糖皮质激素可能增加 SARS 患者的病死率，并延迟病毒的清除时间。同样是冠状病毒，人们对激素用于新冠肺炎的治疗有所犹豫。 在中国 2 月 14 日发布的《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行 第二版）》中指出，目前没有循证医学证据，支持应用糖皮质激素改善新冠肺炎重型预后，不推荐常规使用糖皮质激素。 多家上市公司“蹭”上热点 尽管地塞米松的治疗方案仍存在争议，但是17日，股民们的热情已经快要把互动平台淹没了。 投资者们纷纷追问上市公司是否有涉及地塞米松原料、地塞米松注射液等相关业务。 截止发稿，溢多利（300381）回复投资者提问表示，公司原料药产品主要为呼吸和免疫系统用药原料药(即皮质激素原料药)和生殖保健系统用药原料药(即性激素原料药)两大类，2019年甾体激素原料药销售额为12.07亿。其中，呼吸和免疫系统用药原料药包括泼尼松龙系列、氢化可的松系列、地塞米松系列、倍他米松系列。受新冠肺炎疫情的影响，目前皮质激素原料药订单较为饱和，产能能满足市场的需求。 赛托生物（300583）表示，公司到国内外媒体报道地塞米松可以降低重症新冠肺炎住院患者的死亡率。当前公司产品涉及地塞米松原料，订单意向有所增长。报道表示地塞米松对轻症患者无效果，请广大投资者理性投资，注意风险。 振东制药（300158）表示，公司有地塞米松磷酸钠注射液的生产批文，目前没有生产相关产品。 此前，天药股份（600488）在互动平台上表示，公司主要从事皮质激素类、氨基酸类原料药及制剂的研发、生产和销售，主要产品为包括地塞米松系列、泼尼松系列、甲泼尼龙系列、倍他米松系列等皮质激素原料药及相关制剂产品。 截止17日收盘，天药股份、溢多利、现代制药（600420）、华森制药（002907）等个股涨停，联环药业（600513）、莱美药业（300006）等概念股多数收涨。 “
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